急性腦卒中患者血清生物標(biāo)志物GFAP、MMP-9、UCH-L1的研究進(jìn)展

黃信鴻，劉惟優(yōu)，鐘田雨，劉子由，張紫玉，朱婷婷，沈志明

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；2.教育部心腦血管疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心江西省分中心；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心，贛州 341000）

據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，我國(guó)腦卒中發(fā)病率位居全球首位，且與美國(guó)相比，腦卒中發(fā)病率高出一倍之多。某研究對(duì)我國(guó)國(guó)民死因調(diào)查結(jié)果顯示，腦卒中是我國(guó)國(guó)民的第一位死因。較高的發(fā)病率、致殘率、病死率乃是危害人民生命健康的元兇之一。腦卒中的盡早診斷與治療尤為重要[1]，另外患者的預(yù)后是否良好對(duì)降低疾病致殘率和致死率起到關(guān)鍵之作用。多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清生物標(biāo)志物可以為腦組織及其他系統(tǒng)疾病快速診斷、治療與預(yù)后評(píng)估起到極為重要的作用，許多學(xué)者也致力將研究的重點(diǎn)放在探討生物標(biāo)志物與腦卒中之間的關(guān)系上，最常見(jiàn)的血清生物標(biāo)志物有膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），泛素羧基末端水解酶Ll（UCH-L1），這三種標(biāo)志物對(duì)腦卒中的診斷、治療及預(yù)后具有較高的評(píng)估價(jià)值。本文總結(jié)近年來(lái)GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性腦卒中患者的臨床研究成果，旨在為腦卒中的早期診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)?，F(xiàn)綜述如下。

1 血清生物標(biāo)志物GFAP、MMP-9、UCH-L1概述

1.1 GFAP概述GFAP是分子量為50-52kD的酸性蛋白，是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞（AS）中間纖維的結(jié)構(gòu)蛋白組成成分，具有腦組織特異性，被臨床認(rèn)為是活化星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)志物[2]。正常情況下GFAP可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外自發(fā)的降解，血液中GFAP維持一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)，具有營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)神經(jīng)作用，并參與腦部神經(jīng)元的電生理活動(dòng)，而在病理?xiàng)l件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷后，AS細(xì)胞發(fā)生損傷或凋亡時(shí)，GFAP聚合物斷裂分解，并從損傷的膠質(zhì)細(xì)胞中溢出，進(jìn)入周圍間隙，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液，促使血液GFAP水平上升。

1.2 MMP-9概述 毛細(xì)血管基底膜主要由細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，具有維持腦血管完整性及血腦屏障的重要作用[3]。文獻(xiàn)報(bào)道[4]，急性腦梗死的發(fā)病與細(xì)胞外基質(zhì)破壞密切相關(guān)。MMPs屬于一類鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，具有降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的作用，其作用的底物十分廣泛，如生長(zhǎng)因子、趨化因子、蛋白酶及其結(jié)合蛋白功能，繼而在血管生成、胚胎發(fā)育、傷口愈合及神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮相應(yīng)的生理作用[5]。MMPs可被廣義的分為誘導(dǎo)性和組織型，而根據(jù)MMPs的分子結(jié)構(gòu)及底物特性，將其進(jìn)一步劃分為膠原酶、明膠酶、模型MMP及基質(zhì)溶解素4種類型[6]。而MMP-9是MMPs家族中的一種，可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞分泌而來(lái)，具有分解蛋白原、彈性蛋白、變性間質(zhì)蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，與腦血管損傷及修復(fù)期再生相關(guān)[7]。此外MMP-9因具有促炎特性，其水平增加則促進(jìn)許多其他炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，增加血管損害，增加對(duì)神經(jīng)元的損傷。

1.3 UCH-L1概述UCH-LI屬于一種常見(jiàn)的泛素化酶，其發(fā)布在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中，加合成分為水解乏素羧基末端，可產(chǎn)生泛素單體。UCH-LI主要以膜結(jié)合和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)溶解兩種形式在神經(jīng)元細(xì)胞中合成[8]，又被稱作特異性神經(jīng)元蛋白產(chǎn)物。大部分的蛋白物質(zhì)在人體中降解后監(jiān)測(cè)比較困難，但UCH-LI易監(jiān)測(cè)且該物質(zhì)水平在血液與腦脊液中相對(duì)穩(wěn)定，有助于臨床監(jiān)測(cè)，具有較高的準(zhǔn)確定性。

2 血清生物標(biāo)志物GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性腦卒中早期診斷及早期鑒別診斷的臨床意義

2.1 GFAP的臨床診斷與鑒別意義 近年來(lái)，不少研究重在探討腦損傷后GFAP的動(dòng)態(tài)改變過(guò)程，不僅是期望能夠?qū)δX損傷的時(shí)間進(jìn)行推斷，也希望為腦損傷的早期診斷提供幫助。喬柏林等指出[9]，急性缺血性腦卒中患者在48h內(nèi)的GFAP呈現(xiàn)明顯增高趨勢(shì)，且GFAP含量與梗死面積呈現(xiàn)正相關(guān)性。但是不少學(xué)者認(rèn)為GFAP可作為急性腦卒中的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可早期鑒別診斷出血性及缺血性腦卒中。高玉松等指出[10]，24 h內(nèi)發(fā)病的出血性腦卒中和缺血性腦卒中，患者的GFAP存在差異，且提示GFAP在發(fā)病6 h內(nèi)對(duì)出血性及缺血性腦卒中具有早期診斷和鑒別的意義。患者發(fā)病6 h內(nèi)缺血性腦卒中GFAP水平較低，發(fā)病6~12 h患者極少部分能夠測(cè)得數(shù)據(jù)。依據(jù)國(guó)內(nèi)外研究來(lái)看，可以初步分析原因可能與疾病發(fā)病時(shí)間與嚴(yán)重程度等密切相關(guān)。缺血性腦卒中患者的病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，血腦屏障等損傷可隨著缺血或梗死而呈現(xiàn)緩慢進(jìn)展的過(guò)程，而出血性腦卒中發(fā)病急和病情進(jìn)展快，因此出血性腦卒中患者GFAP水平升高比缺血性腦卒中要快?；蛘呤窃撗芯课磳?duì)不同出血體積或梗死面積患者加以細(xì)化，疾病嚴(yán)重程度的不一致也是造成缺血性、出血性腦卒中患者血清GFAP水平高低不齊的原因。膽迎等指出[11]，出血性腦卒中患者的GFAP水平在6 h內(nèi)明顯高于缺血性腦卒中及健康人群，這對(duì)急性腦卒中的早期鑒別診斷具有一定的意義。發(fā)病6~24 h的患者則無(wú)顯著差異，可以推測(cè)GFAP僅能作為急性腦卒中的超早期鑒別診斷，可結(jié)合影像學(xué)診斷提高患者的診斷率。但GFAP指標(biāo)對(duì)發(fā)病時(shí)間超過(guò)6 h的患者診斷價(jià)值不大。另外，該研究得出血清GFAP水平與出血性腦卒中患者的早期腦損傷嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間具有一定的關(guān)聯(lián)性，但該研究未對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，患者發(fā)病時(shí)間均較短，這是部分出血性腦卒中患者GFAP低于檢測(cè)范圍的一大原因，并且該研究選取的健康人群作為對(duì)照，沒(méi)有發(fā)病時(shí)間的分組，未能進(jìn)行各個(gè)時(shí)間段的對(duì)比。然而，該研究仍可以推斷GFAP是出血性腦卒中早期診斷與鑒別診斷的血清生物標(biāo)志物，尤其是在發(fā)病時(shí)間6 h內(nèi)，可以對(duì)缺血性腦卒中與健康人群進(jìn)行鑒別。

2.2 MMP-9的臨床診斷與鑒別意義 在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中[12]，發(fā)現(xiàn)大鼠大腦動(dòng)脈阻塞后12h內(nèi)，大鼠MMP-9水平呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)，且可在24內(nèi)MMP-9濃度達(dá)到高峰。Shemilt M等發(fā)現(xiàn)[13]，在急性大腦動(dòng)脈閉塞患者的MMP-9與其他炎癥因子的對(duì)比研究中，MMP-9的表達(dá)水平與梗死體積具有一定的關(guān)聯(lián)性。郝改領(lǐng)等對(duì)發(fā)病48 h內(nèi)、發(fā)病第3天與第5天的急性腦梗死患者進(jìn)行MMP-9水平檢測(cè)[14]，結(jié)果顯示，MMP-9的升高與病灶大小相關(guān)，而與病灶部位無(wú)顯著相關(guān)性。李霞等指出[15]，急性腦卒中患者的MMP-9水平顯著高于正常人群，提示MMP-9參與了急性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展。潘達(dá)指出[16]，不同梗死病灶的患者M(jìn)MP-9會(huì)隨著梗死灶的增大而增大，提示梗死灶越大，MMP-9水平也就越高，那么MMP-9是診斷急性腦卒中的有效指標(biāo)，其亦能對(duì)梗死面積進(jìn)行判斷。

2.3 UCH-L1的臨床診斷與鑒別意義 WEN S等學(xué)者指出[17]，大鼠大腦動(dòng)脈栓塞后，其腦脊液與血液UCH-L1水平呈現(xiàn)增高趨勢(shì)。Karadeniz F指出[18]，人類大腦在外傷性損傷初期，其UCH-L1水平是呈現(xiàn)明顯增高趨勢(shì)的。而亦研究在急性期腦卒中患者中，其UCH-LI水平有所增高，這對(duì)急性腦梗塞與腦出血的鑒別診斷具有一定幫助，提示UCH-LI能夠作為預(yù)測(cè)腦卒中潛在分子標(biāo)記物。WU L等指出[19]，急性腦梗死患者的血清UCH-LI濃度在最開(kāi)始與顱內(nèi)出血相比無(wú)差異，因此可推斷腦卒中在發(fā)病12 h內(nèi)的UCH-LI水平與腦卒中的嚴(yán)重程度和發(fā)病時(shí)間均無(wú)差異。Cui J H等表達(dá)了不同的意見(jiàn)[20]，該研究顯示，急性腦梗死患者的UCH-LI與梗死面積均呈現(xiàn)正相關(guān)性。Lee Y T C等對(duì)腦外傷患者的UCH-LI水平進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[21]，發(fā)現(xiàn)腦損傷后的6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h的UCH-LI水平是升高的，提示能夠?qū)δX損傷的嚴(yán)重程度進(jìn)行反映。其他研究也顯示，UCH-LI的升高與CT顯示的腦組織損害病灶嚴(yán)重程度存在緊密的相關(guān)性。對(duì)于這樣的結(jié)果，其具體原因尚不明晰，這可能與選取的樣本量和研究方法不一致等有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者只是選取了腦卒中患者入院時(shí)的UCH-LI水平進(jìn)行檢測(cè)，缺乏動(dòng)態(tài)性監(jiān)測(cè)指標(biāo)的數(shù)據(jù)，這需要我國(guó)學(xué)者進(jìn)一步研究和討論，以研究上述結(jié)果的正確性。

3 血清生物標(biāo)志物GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性腦卒中病情評(píng)估及預(yù)后的研究進(jìn)展

黃瑋玲指出[22]，腦卒中后的48h內(nèi)，血清GFAP呈現(xiàn)明顯增高趨勢(shì)，且其水平和腦梗死體積呈現(xiàn)正相關(guān)性。另有程啟慧等研究顯示[23]，腦卒中患者的GFAP水平顯著高于健康群體，死亡腦卒中患者的GFAP顯著高于存活者，且GFAP與腦梗死體積和腦損傷程度呈正相關(guān)性。提示血清GFAP水平與急性腦卒中的發(fā)生和病情嚴(yán)重程度相關(guān)，即病情越嚴(yán)重，GFAP水平越高。龔金兵觀察了腦梗死患者的UCH-LI水平[24]，結(jié)果顯示，腦梗死的UCHL1水平明顯高于健康群體，死亡腦梗死的UCHL1水平明顯高于存活者。田德名指出[25]，腦卒中患者的MMP-9水平高于正常人群，且大梗死病灶患者的MMP-9呈現(xiàn)異常增高趨勢(shì)，提示MMP-9水平越高，則梗死面積越大、疾病病情越嚴(yán)重。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，上述指標(biāo)水平在急性腦卒中患者中呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，其有助于幫助臨床早期診斷與鑒別診斷急性腦卒中，為疾病治療方案的制定提供一定的參考依據(jù)，以有效提高治療療效，改善患者的生存質(zhì)量。同時(shí)在未來(lái)的相關(guān)研究中，還需要尋求更多的血清生物學(xué)指標(biāo)，確保更多穩(wěn)定可靠的指標(biāo)，以對(duì)急性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，從而可依據(jù)患者的自身情況，選擇合理的治療方案，不僅能較好地保護(hù)腦組織，也能從根本意義上提升患者的治療效果，為患者預(yù)后的改善奠定基礎(chǔ)。