Kv7通道與心血管疾病

徐遼 劉育

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

離子通道作為維持細(xì)胞基本生理活動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)，其功能異常會(huì)導(dǎo)致諸多疾病的發(fā)生。Kv7通道作為一種鉀通道，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)、心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。近年來(lái)，基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果提示Kv7通道在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此，本文就Kv7通道的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)，以及Kv7通道與心血管疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Kv7的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)

Kv7通道是由KCNQ基因編碼的Kv7亞基組成的四聚體所介導(dǎo)的一種電壓門(mén)控鉀通道，具有慢激活、非失活、慢去活的特性[1]。負(fù)向閾值激活電壓和非失活的特性使得Kv7通道可以控制靜息膜電位和細(xì)胞興奮閾值，而慢激活的特性可防止細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極。因此，Kv7通道在調(diào)控肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞興奮性中具有重要作用，是細(xì)胞興奮的調(diào)節(jié)器。

Kv7通道復(fù)合體的整體結(jié)構(gòu)與其他Kv通道復(fù)合體或瞬時(shí)受體電位通道家族的結(jié)構(gòu)一致：?jiǎn)蝹€(gè)亞基包含6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(S1～S6)，在S5～S6區(qū)域有一個(gè)K+選擇性孔，一個(gè)電壓敏感結(jié)構(gòu)域包含S1～S4。所有的Kv7通道都有一個(gè)延伸的羧基末端(約占通道復(fù)合體的一半)，負(fù)責(zé)形成多聚體或與調(diào)節(jié)因子結(jié)合，其中包含四個(gè)螺旋區(qū)：螺旋A～D。螺旋A和B結(jié)合鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)，并參與通道調(diào)節(jié)，而螺旋C和D形成參與亞基組裝和聚合所必需的串聯(lián)結(jié)構(gòu)[2-3]。

不同亞基會(huì)在一定的規(guī)律下形成不同的Kv7異構(gòu)體通道。Kv7通道有Kv7.1～Kv7.5五種類(lèi)型，其在組織上的分布側(cè)重有所不同：Kv7.1與電壓門(mén)控鉀通道蛋白亞家族E成員1(voltage-gated potassium channel subfamily E member 1，KCNE1)通道共同組裝形成IKs通道(一種緩慢延遲整流鉀電流)，主要分布于心肌組織，在心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位復(fù)極中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]，此外，Kv7.1與KCNE家族其他成員組成的復(fù)合體也在內(nèi)耳、上皮和平滑肌上有分布；Kv7.2和Kv7.3組合成異構(gòu)復(fù)合體，主要分布于中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)中；Kv7.4和Kv7.5組合成的異構(gòu)復(fù)合體主要分布于平滑肌中。此外，Kv7.4在耳蝸、聽(tīng)覺(jué)核團(tuán)和機(jī)械敏感神經(jīng)元中也有分布，而Kv7.5在腦、自主神經(jīng)節(jié)和感覺(jué)神經(jīng)節(jié)中有分布[5]。Kv7.2～Kv7.5通道產(chǎn)生的電流被稱為M電流，主要作用是控制神經(jīng)元的興奮性，防止細(xì)胞過(guò)度興奮[6]，Kv7通道發(fā)揮正常的功能需要輔助因子磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)的參與[7]。PIP2可以介導(dǎo)Kv7通道的電壓敏感區(qū)與其孔道模塊偶聯(lián)，在沒(méi)有PIP2的輔助下，參與細(xì)胞膜去極化的電壓敏感區(qū)激活并不會(huì)導(dǎo)致Kv7通道的開(kāi)放。此外，Kv7.1會(huì)與KCNE輔助亞基家族(KCNE1～5)，尤其是KCNE1，組合形成復(fù)合體(IKs通道復(fù)合體)。KCNE會(huì)減緩Kv7.1激活，增加導(dǎo)電性，穩(wěn)定其激活狀態(tài)且使其不會(huì)完全失活[8]。Kv7.1可與KCNE2或KCNE3共同組裝產(chǎn)生結(jié)構(gòu)開(kāi)放、非電壓依賴的通道，KCNE2降低為宏觀電流1/3，而KCNE3則增加電流10倍以上[9]。此外，蛋白激酶A錨定蛋白(A kinase anchoring protein，AKAP)也參與Kv7的調(diào)控，被稱為Yotiao的AKAP參與IKs通道復(fù)合體的正常運(yùn)作[10]。而AKAP79/150可與Kv7.2～Kv7.5通道的A～B螺旋區(qū)相互作用，從而降低對(duì)PIP2的親和力[11]。

2 Kv7與高血壓

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，其發(fā)病與諸多機(jī)制有關(guān)，交感神經(jīng)功能亢進(jìn)和副交感神經(jīng)功能減退導(dǎo)致靜息心率增加是重要因素。慢性心率升高會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈壁上持續(xù)應(yīng)力，引起動(dòng)脈重塑和硬化，從而造成動(dòng)脈直徑持續(xù)縮小，最終導(dǎo)致總外周阻力增加[12]。Kv7.2和Kv7.3介導(dǎo)慢電壓門(mén)控M電流，在神經(jīng)元興奮性和遞質(zhì)釋放中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。Davis等[13]發(fā)現(xiàn)大鼠高血壓發(fā)生過(guò)程中通常伴隨心交感神經(jīng)系統(tǒng)的重要樞紐星狀神經(jīng)節(jié)的過(guò)度激活，其重要原因是星狀神經(jīng)節(jié)內(nèi)M電流的激活受到抑制。Sheng等[14]研究顯示，自發(fā)性高血壓大鼠中樞杏仁體中M通道蛋白表達(dá)下調(diào)，M電流密度降低，引起神經(jīng)元放電活動(dòng)增強(qiáng)，促進(jìn)交感神經(jīng)活化。Berg的[15]研究顯示，高血壓大鼠的心率之所以增加，是因?yàn)楦苯桓猩窠?jīng)節(jié)神經(jīng)元M電流活動(dòng)增加導(dǎo)致副交感神經(jīng)受抑制，從而降低迷走神經(jīng)對(duì)于心率的調(diào)控。這些研究表明，交感神經(jīng)中M電流減弱可以增強(qiáng)神經(jīng)元活性，引起交感神經(jīng)的過(guò)度激活，而副交感神經(jīng)中M電流活動(dòng)增強(qiáng)可導(dǎo)致副交感神經(jīng)受抑制。交感神經(jīng)的過(guò)度激活和迷走神經(jīng)的抑制共同促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。

除了自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)外，血管功能異常在高血壓的發(fā)生中也發(fā)揮重要作用。腎動(dòng)脈收縮可導(dǎo)致腎血管灌注不足，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致血壓升高。近期研究發(fā)現(xiàn)，Kv7通道是調(diào)節(jié)血管功能的關(guān)鍵因子之一，其中發(fā)揮主要作用的是Kv7.4和Kv7.5。Tsai等[16]發(fā)現(xiàn)血管加壓素作為一種常見(jiàn)的血壓調(diào)節(jié)因子，主要作用于血管系統(tǒng)的Gq/11受體V1A導(dǎo)致Kv7.4和/或Kv7.5通道抑制和L型鈣通道的激活，鈣離子內(nèi)流增加，從而導(dǎo)致血管平滑肌的收縮。這與Jepps等[17]在大鼠和小鼠高血壓模型中觀察到Kv7.4通道表達(dá)顯著降低的結(jié)果一致。另外，Kv7.4表達(dá)下調(diào)可以調(diào)控Kv7.5的異構(gòu)化，從而降低Kv7通道的敏感性。Kv7通道除了影響鈣離子的分布外，也被證實(shí)在環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)介導(dǎo)的血管擴(kuò)張途徑中發(fā)揮重要作用。cAMP的增加可激活蛋白激酶A和交換蛋白，最終導(dǎo)致Kv7活性的增強(qiáng)。Berg[18]證實(shí)β腎上腺素能受體激活(通過(guò)蛋白激酶A作用)能夠增強(qiáng)Kv7通道活性，從而產(chǎn)生血管擴(kuò)張效應(yīng)。Stott等[19]發(fā)現(xiàn)交換蛋白途徑擴(kuò)張血管主要通過(guò)激活Kv7通道來(lái)促進(jìn)異丙腎上腺素途徑介導(dǎo)的腸系膜動(dòng)脈擴(kuò)張，但不能促進(jìn)腎動(dòng)脈擴(kuò)張。Lindman等[20]發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可以抑制微管分解，從而通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)促進(jìn)Kv7.4的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腎動(dòng)脈擴(kuò)張。因此，針對(duì)Kv7通道相關(guān)靶向藥物的研究或許會(huì)為未來(lái)高血壓的治療開(kāi)拓新的方向。

3 Kv7與心律失常

離子通道的異常與心律失常密切相關(guān)，Kv7通道與心律失常相關(guān)的研究主要集中在長(zhǎng)QT間期綜合征(long QT syndrome，LQTS)。LQTS作為一種常見(jiàn)的遺傳性心律失常，心電圖主要特點(diǎn)為QT間期延長(zhǎng)。LQTS患者可表現(xiàn)為暈厥或心搏驟停，這是年輕人不明原因心源性猝死的重要原因。LQTS通常被認(rèn)為與多個(gè)不同的基因突變有關(guān)，但只有KCNQ1(Kv7.1的編碼基因)、KCNH2和SCN5A具有直接導(dǎo)致典型LQTS的證據(jù)[21]。

到目前為止，已經(jīng)確認(rèn)了500多個(gè)與LQTS相關(guān)的Kv7.1相關(guān)基因突變，且大部分是導(dǎo)致其功能的喪失。最常見(jiàn)的遺傳性LQTS是羅馬諾-沃德綜合征(Romano-Ward syndrome，RWS)，它是一種常染色體顯性遺傳疾病，多與新生兒和青少年惡性心律失常有關(guān)。Hammami Bomholtz等[22]發(fā)現(xiàn)其主要原因是突變的基因?qū)τ谖赐蛔兓虻囊环N顯性負(fù)性作用，最終導(dǎo)致Kv7.1通道中的N端突變，而突變的蛋白不能成功轉(zhuǎn)運(yùn)出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致通道功能的異常。最近González-Garrido等[23]發(fā)現(xiàn)一種隱性的RWS也會(huì)導(dǎo)致LQTS，其主要原因是p.A300T/p.P535T基因共表達(dá)導(dǎo)致Kv7.1的輔助β亞基minK表達(dá)降低，進(jìn)而降低Kv7.1通道的電導(dǎo)率，從而引起心臟電信號(hào)的傳導(dǎo)受阻，最終導(dǎo)致LQTS的發(fā)生。還有一種遺傳性LQTS是耶韋爾和朗格-尼爾森綜合征，它是一種常染色體隱性遺傳疾病，突變的基因不會(huì)對(duì)未突變的基因產(chǎn)生影響，更多的是引起Kv7通道C端的突然截?cái)嗪虯-結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)誤翻譯，導(dǎo)致其四聚化受損，進(jìn)而不能與輔助因子AKAP結(jié)合，從而造成通道蛋白傳遞受阻，最終導(dǎo)致通道功能異常[24-25]。Synková等[26]發(fā)現(xiàn)Kv7.1相關(guān)基因p.T309I突變可能引起在β腎上腺素能刺激下出現(xiàn)延遲性的后極化的發(fā)生，最終也導(dǎo)致LQTS的發(fā)生。Kapplinger等[27]發(fā)現(xiàn)p.L353L突變除可導(dǎo)致LQTS發(fā)生外，還可與其他一些LQTS突變協(xié)同產(chǎn)生臨床表現(xiàn)。Tobelaim等[3]發(fā)現(xiàn)由于Kv7.1通道螺旋B的一個(gè)未知識(shí)別位點(diǎn)的突變導(dǎo)致CaM與PIP2會(huì)競(jìng)爭(zhēng)識(shí)別此突變位點(diǎn)，進(jìn)而造成IKs通道活性的減弱，從而導(dǎo)致LQTS的發(fā)生。隨著針對(duì)LQTS相關(guān)突變基因的研究逐漸深入，對(duì)于Kv7通道導(dǎo)致的LQTS的了解會(huì)更加透徹，相關(guān)藥物的研究也會(huì)成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

4 Kv7與肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓指肺動(dòng)脈壓力升高超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可導(dǎo)致右心衰竭。Kv7通道對(duì)于血管內(nèi)皮的舒張具有十分重要的調(diào)節(jié)作用，但與體循環(huán)血管不同的是，肺動(dòng)脈血管的功能調(diào)節(jié)主要是Kv7.1和Kv7.4發(fā)揮重要作用。Perez-Vizcaino等[28]分析肺動(dòng)脈高壓患者的基因組，發(fā)現(xiàn)編碼Kv7.1和Kv7.4的基因均有下調(diào)。Mondéjar-Parreo等[29]通過(guò)電壓膜片鉗發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓大鼠Kv7離子電流降低，與此同時(shí)，上調(diào)輔助亞基KCNE4的表達(dá)會(huì)增加Kv7通道對(duì)相關(guān)調(diào)節(jié)劑的敏感性。

一氧化氮/環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate，NO/cGMP)通路作為調(diào)控肺動(dòng)脈的主要生理信號(hào)傳導(dǎo)通路，大量研究證明激活該通路可導(dǎo)致肺動(dòng)脈舒張，從而達(dá)到治療肺動(dòng)脈高壓的目的。Mondéjar-Parreo等[30]發(fā)現(xiàn)Kv7通道產(chǎn)生的離子電流會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞超極化，進(jìn)而激活NO/cGMP通路，舒張血管平滑肌。Al-Chawishly等[31]證實(shí)，通過(guò)促進(jìn)cAMP或cGMP信號(hào)傳導(dǎo)可以激活Kv7通道，從而引起肺動(dòng)脈平滑肌的舒張進(jìn)而緩解肺動(dòng)脈高壓，而在此過(guò)程中Kv7.1和Kv7.4通道起主導(dǎo)作用。上述研究揭示了Kv7通道在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展中的重要作用，這也為相關(guān)治療藥物的研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。

5 總結(jié)與展望

現(xiàn)有研究證據(jù)表明，Kv7通道對(duì)自主神經(jīng)功能和血管功能具有重要調(diào)節(jié)作用，與高血壓和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，Kv7.1通道相關(guān)基因突變也是遺傳性心律失常LQTS的重要分子機(jī)制。Kv7通道在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，具有巨大的研究前景。隨著后續(xù)對(duì)于Kv7通道的研究進(jìn)一步深入，未來(lái)對(duì)于心血管疾病的發(fā)生機(jī)制會(huì)有更為深刻的認(rèn)識(shí)，也將為心血管疾病的防治開(kāi)拓新的思路和方向。