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    NACT對晚期卵巢癌的療效及癌組織免疫組化表達的影響

    2022-02-25 11:18:34王景美徐曉峰周懷君
    中國婦幼健康研究 2022年1期
    關(guān)鍵詞:家族史卵巢癌免疫組化

    張 焱,王景美,徐曉峰,周懷君

    (南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.婦科;2.病理科,江蘇 南京 210008)

    卵巢癌是影響女性健康最嚴重的惡性腫瘤之一,死亡率高居婦科惡性腫瘤第一位。全球每年大約有14萬女性死于卵巢癌[1-3],其5年生存率僅占45%[4-5]。初始腫瘤細胞減滅術(shù)(primary debulking surgery,PDS)加以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后聯(lián)合化療是治療卵巢癌的主要方式;其中,滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素,但并非所有的卵巢癌患者均能達到滿意的PDS。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術(shù)(interval debulking surgery,IDS)已成為一種治療晚期卵巢癌的手段。對卵巢癌患者進行NACT一直存在爭議。目前的共識是對晚期卵巢癌患者NACT后再施行IDS,其療效不劣于PDS治療模式;婦科腫瘤醫(yī)師必須對患者做全面評估,決定是否先進行NACT;對可能無法達到滿意減瘤效果的患者更推薦NACT[6-7]。本研究回顧性地分析了41例采用NACT聯(lián)合IDS和同時期123例進行PDS模式治療的晚期卵巢癌患者,判斷NACT的治療效果,并檢測癌組織中p53、p16、細胞周期蛋白D1(cell cycle protein D1,CyclinD1)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)及Ki67水平的表達,探究影響卵巢癌患者預(yù)后的因素。

    1資料與方法

    1.1一般資料

    回顧性分析2003年2月至2018年6月于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院治療的164例晚期上皮性卵巢癌患者的臨床資料,患者年齡為20~81歲,平均年齡(54.73±9.89)歲,中位數(shù)年齡為54歲。根據(jù)不同治療方法將患者分為NACT-IDS組(41例)和PDS組(123例);NACT-IDS組患者年齡為42~76歲,初潮年齡為12~22歲;PDS組患者年齡為20~81歲,初潮年齡為12~20歲。研究已經(jīng)通過本院倫理審查。

    1.2納入和排除標準

    1.2.1 NACT-IDS組的納入標準

    ①行腹腔鏡探查、穿刺活檢或腹水脫落細胞學(xué)檢查,病理確診為卵巢惡性腫瘤或腺癌細胞,但婦科檢查和影像學(xué)提示無法行腫瘤細胞減滅術(shù),其包括:a.大量腹水或胸水,胸水查見惡性腫瘤細胞;b.盆腹腔包塊巨大并固定;c.影像學(xué)提示有遠處轉(zhuǎn)移,包括肺、肝、脾、腎轉(zhuǎn)移;d.患者無法耐受手術(shù),一般情況差。②沒有其他惡性腫瘤病史或合并其他原發(fā)惡性腫瘤,未接受過減瘤手術(shù)或放化療治療。③無化療禁忌,肝腎功能正常,無血液系統(tǒng)疾病。

    1.2.2 NACT-IDS組的排除標準

    ①失訪患者;②臨床資料不完整;③因個人因素而延誤手術(shù)或化療;④合并其他惡性腫瘤;⑤轉(zhuǎn)移性卵巢惡性腫瘤。

    1.2.3 NACT-IDS組的治療方法

    術(shù)前給予NACT(紫杉醇聯(lián)合鉑類,紫杉醇175mg/m2+順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5-6)3個療程(每個療程2天),再行滿意的卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù),殘留腫瘤病灶≤1cm,術(shù)后21天內(nèi)開始補充化療3個療程,方案及用量同上。

    1.2.4 PDS組的納入標準

    按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO,)2014版標準分期,患者經(jīng)手術(shù)和病理證實為上皮性卵巢癌Ⅲ~Ⅳ期,行滿意的卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù),殘留腫瘤病灶≤1cm,術(shù)后21天內(nèi)開始化療6個療程(每個療程2天),方案及用量同上。

    1.2.5 PDS組的排除標準

    ①失訪患者;②臨床資料不完整;③因個人因素而延誤手術(shù)或化療;④合并其他惡性腫瘤;⑤轉(zhuǎn)移性卵巢惡性腫瘤。

    1.2.6 PDS組的治療方法

    行滿意的腫瘤細胞減滅術(shù),殘留病灶≤1cm,術(shù)后化療6個療程,方案及用量同NACT-IDS組。

    1.3檢測指標

    用免疫組化法檢測和計算癌組織中p53(Invitrogen,USA,BP53.12,1∶150)、p16(Novocastra,UK,6H12,1∶100)、CyclinD1(Neomarkers,USA,SP4,1∶80)、ER(Epitomics,USA,EP1,1∶150)、PR(Epitomics,USA,EP2,1∶250)、Ki67(Neomarkers,USA,SP6,1∶500)的表達水平,檢測步驟按試劑盒說明書進行操作。p16染色部位為細胞膜/核,Ki67、p53、CyclinD1、ER、PR染色部位為細胞核。p16的檢測結(jié)果采用半定量分析法,Ki67為計算染色陽性細胞所占比例,CyclinD1的檢測結(jié)果按染色陽性細胞所占比例分為低表達(<5%)和高表達(≥5%),p53的檢測結(jié)果分為染色陽性和陰性,ER、PR的檢測結(jié)果采用半定量法測算H-score值:>0為陽性,=0為陰性。

    1.4療效評價

    臨床隨訪時間為4~171個月,共獲得164例患者的完整資料,總生存期(overall survival,OS)由診斷之日開始至患者死亡或最后一次隨訪時間(2019年2月28日)。無進展生存期(progression-free survival,PFS)由診斷之日開始至查體或影像學(xué)證據(jù)證明疾病進展或任何其他原因?qū)е碌乃劳?。臨床療效以手術(shù)后6個月采用影像學(xué)檢查(MR或增強CT)評估。影像學(xué)無陽性發(fā)現(xiàn)為緩解,影像學(xué)有陽性發(fā)現(xiàn)為進展或復(fù)發(fā)。

    1.5統(tǒng)計學(xué)方法

    2結(jié)果

    2.1兩組患者的臨床資料

    兩組患者術(shù)前CA125分布比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而年齡、初潮年齡,以及絕經(jīng)、惡性腫瘤家族史、術(shù)前CA199、腹水脫落細胞學(xué)檢查、FIGO分期、組織學(xué)分級的分布比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    在NACT-IDS組患者中,有惡性腫瘤家族史的卵巢癌1例,乳腺癌1例,食管癌1例,胃癌3例,肝癌1例,淋巴瘤1例;在PDS組患者中,有惡性腫瘤家族史的卵巢癌3例,子宮內(nèi)膜癌1例,乳腺癌2例,食管癌5例,胃癌5例,肝癌1例,鼻咽癌1例,肺癌1例,腦癌2例。在組織學(xué)分級中,高級別病變(HGSC)是晚期卵巢癌最常見的組織學(xué)亞型,占所有卵巢癌病例的87.20%(143/164)。

    表1 NACT-IDS組與PDS組患者臨床資料的比較Table 1 Cmparison of clinic data of the patients with advanced ovarian cancer between the two

    2.2兩組患者的免疫組化情況

    兩組患者免疫組化檢測結(jié)果顯示,p53、p16、CyclinD1、ER、PR的陽性率,以及Ki67水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。NACT-IDS組和PDS組患者的癌組織均表現(xiàn)為p53、p16、ER、PR陽性率較高,Ki67水平高,但CyclinD1陽性率低的特點。

    表2 NACT-IDS組與PDS組患者免疫組化分布的比較Table 2 Comparison of results of immunohistochemistry of the patients with advanced ovarian cancer

    2.3兩組患者的生存率

    NACT-IDS組41例患者中,Ⅲa期2例、Ⅲc期31例、Ⅳ期8例,Ⅲc期和Ⅳ期占95.12%(85/41),其中82.93%(34/41)因腫瘤死亡,生存時間為7~112個月;在34例死亡患者中,Ⅲa期2例、Ⅲc期24例、Ⅳ期8例。PDS組123例患者中,Ⅲa期31例、Ⅲb期7例、Ⅲc期71例、Ⅳ期14例,Ⅲc期和Ⅳ期占69.11%(85/123),其中70.73%(87/123)因腫瘤死亡,生存時間為4~121個月;在87例死亡患者中,Ⅲa期17例、Ⅲb期7例、Ⅲc期50例、Ⅳ期13例。

    NACT-IDS組和PDS組的平均OS分別為52個月[(52.24±42.85)個月]和64個月[(64.20±47.91)個月],中位生存時間分別為30個月和49個月。NACT-IDS組與PDS組的OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(采用log rank分析,P=0.004)。NACT-IDS組和PDS組的平均PFS分別為32個月[(31.93±34.24)個月]和36個月[(36.20±33.55)個月],中位生存時間分別為12個月和18個月。NACT-IDS組與PDS組的PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(采用log rank分析,P=0.243)。

    生存率曲線見圖1、圖2。

    圖1 NACT-IDS組與PDS組患者的OS曲線Fig.1 Comparison of OS curve of the patients between the two groups

    圖2 NACT-IDS組與PDS組患者的PFS曲線Fig.2 Comparison of PFS curve of the patients between the two groups

    2.4影響患者預(yù)后的相關(guān)因素

    用log rank分析多項臨床病理參數(shù),包括腹水脫落細胞學(xué)檢查、絕經(jīng)、惡性腫瘤家族史、術(shù)前CA125、FIGO分期、p53、p16、CyclinD1、Ki67、ER、PR,其中腹水脫落細胞學(xué)檢查陽性及是否絕經(jīng)為影響患者生存時間的獨立預(yù)后因素(P<0.05),見表3、圖3、圖4。

    表3 影響卵巢癌患者預(yù)后的相關(guān)因素Table 3 Factors affecting prognosis of the patients with advanced ovarian cancer

    圖4 是否絕經(jīng)對患者OS的影響Fig.4 Influence of menopausal status of the patients on their OS

    3討論

    3.1新輔助化療對晚期卵巢癌患者的療效分析

    卵巢癌是婦科惡性腫瘤中威脅最大的疾病[1],卵巢癌患者沒有特異性臨床表現(xiàn),卵巢位于女性盆腔的位置深且隱蔽,早期檢查和診斷常被忽略,所以大多數(shù)患者有癥狀就醫(yī)時往往已是晚期[4-5]。

    卵巢癌高發(fā)于60歲左右的老年婦女,歐美婦女中卵巢惡性腫瘤的平均發(fā)病年齡多大于60歲。本研究顯示卵巢惡性腫瘤患者的發(fā)病年齡較低,平均年齡(54.73±9.89)歲,中位年齡為54歲,與有關(guān)研究[8]結(jié)果一致。本研究顯示,NACT-IDS組中有惡性腫瘤家族史的卵巢癌患者1例,PDS組中有惡性腫瘤家族史的卵巢癌患者3例,未見惡性腫瘤家族史影響患者的預(yù)后,這與相關(guān)研究[4]結(jié)論一致。

    本研究顯示,卵巢癌組織學(xué)分級中,HGSC是晚期卵巢癌最常見的組織學(xué)亞型,占所有卵巢癌病例的87.20%(143/164)。NACT-IDS組與PDS組患者在年齡、初潮年齡,以及絕經(jīng)、惡性腫瘤家族史、術(shù)前CA199、腹水脫落細胞學(xué)檢查、FIGO分期等方面的分布比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,說明兩組患者治療前一般情況無明顯差別。本研究顯示,NACT-IDS組和PDS組的平均OS分別為52個月、64個月,中位生存時間分別為30個月和49個月,NACT-IDS組與PDS組的OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004);NACT-IDS組和PDS組的平均PFS分別為32個月、36個月,中位生存時間分別為12個月和18個月,NACT-IDS組與PDS組的PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.243)。有研究表明,與PDS相比,NACT-IDS并不能提高患者的PFS和OS,但具有可提高滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)幾率、減少手術(shù)并發(fā)癥及改善患者生活質(zhì)量等優(yōu)點[9]。本研究也表明,NACT-IDS組與PDS組的PFS無差異,并且化療后均行滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)。本研究中NACT-IDS組的OS短于PDS組的原因可能是入組的NACT-IDS患者臨床亞期別更晚,NACT-IDS組患者95.12%(39/41)為Ⅲc期和Ⅳ期,PDS組患者69.11%(85/123)為Ⅲc期和Ⅳ期,但這些原無手術(shù)機會的NACT-IDS組患者經(jīng)化療后有了進行腫瘤細胞減滅術(shù)的機會,其生存期較單純化療患者明顯延長。因此,對晚期無手術(shù)機會的卵巢癌患者而言更推薦NACT-IDS方案[6-7]。

    3.2新輔助化療對癌組織免疫組化表達的影響

    高級別漿液性卵巢癌病程中的p53(抑癌基因)突變與惡性腫瘤細胞的p53蛋白表達聯(lián)系緊密;p16是參與調(diào)控細胞循環(huán)、細胞凋亡和衰老的一種腫瘤抑癌基因[10];加速細胞增殖是CyclinD1的重要生物學(xué)功能;Ki67是細胞增殖指數(shù)。卵巢腫瘤中雌、孕激素異常參與了癌癥的發(fā)生,并且卵巢癌組織ER、PR水平的表達可能對激素受體拮抗劑的使用有指導(dǎo)作用,并與卵巢腫瘤的治療效果相關(guān)[11]。本研究顯示,NACT-IDS組和PDS組患者的癌組織均表現(xiàn)為p53、p16、ER、PR陽性率較高,Ki67水平高,但CyclinD1低表達的特點;提示NACT并不影響后續(xù)的激素相關(guān)受體拮抗治療,并且p53、p16、CyclinD1、ER、PR、Ki67免疫組化指標不影響患者的預(yù)后。

    3.3各項免疫組化指標對預(yù)后的影響

    本研究還分析了各項免疫組化指標對預(yù)后的影響,結(jié)果提示腹水脫落細胞學(xué)檢查陽性是影響患者生存時間的獨立預(yù)后因素,這與Iura等[12]的研究一致。本研究還顯示是否絕經(jīng)為影響患者生存時間的獨立預(yù)后因素,未絕經(jīng)婦女的生存時間比已絕經(jīng)婦女有所延長。

    3.4小結(jié)

    本研究中卵巢癌患者的發(fā)病年齡低于歐美婦女;NACT-IDS組與PDS組的PFS無差異,但NACT-IDS組的OS短于PDS組;NACT對p53、p16、CyclinD1、ER、PR、Ki67在腫瘤組織中的表達無影響,不影響后續(xù)的激素相關(guān)受體拮抗治療;腹水脫落細胞學(xué)檢查陽性和是否絕經(jīng)為影響患者生存時間的獨立預(yù)后因素。因此,對臨床期別晚、腫塊大、無法進行腫瘤細胞減滅術(shù)的患者,可選擇NACT后手術(shù),從而提高其生活質(zhì)量;但對有條件做腫瘤細胞減滅術(shù)的患者,建議首選PDS。NACT為初始情況無法手術(shù)的晚期卵巢癌患者提供了手術(shù)治療的機會,這是晚期卵巢癌行NACT的重要意義所在[13]。

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