早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良與宮內(nèi)感染的相關(guān)性

張紅娟，范 麗，郭阿林，劉小羽，袁小茹，王 軍

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 徐州 221000；2.宿遷市婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，江蘇 徐州 221004)

早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)指出生后28天仍需氧療，或胎齡不足32周、但矯正胎齡至36周時(shí)仍需氧療或機(jī)械通氣[1]。BPD多表現(xiàn)為肺泡、肺微血管發(fā)育不良，嬰幼兒期具高死亡風(fēng)險(xiǎn)，也易引起遠(yuǎn)期肺功能異常、生長及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙等多種后遺癥[2-3]。宮內(nèi)感染指妊娠期孕婦受病原體感染后，經(jīng)胎盤垂直傳播引起胎兒的先天性感染，也是流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、先天畸形等不良妊娠結(jié)局的重要原因之一[4]。有研究顯示，宮內(nèi)感染可能通過細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、早產(chǎn)的后續(xù)間接損傷機(jī)制等導(dǎo)致BPD的發(fā)生，但存在一定爭議[5]。楊蛟等[6]研究顯示，產(chǎn)婦宮內(nèi)感染(OR=3.300，95%CI：1.367～7.967)是早產(chǎn)兒BPD的危險(xiǎn)因素之一；修青永等[7]研究顯示，BPD早產(chǎn)兒中母親宮內(nèi)感染比例明顯更高，但Logistic回歸分析時(shí)宮內(nèi)感染并未進(jìn)入回歸模型，因此認(rèn)為宮內(nèi)感染并非早產(chǎn)兒BPD的影響因素?；谝陨涎芯?，本文回顧性地分析了200例早產(chǎn)兒的臨床資料，采用Logistic逐步回歸分析BPD與宮內(nèi)感染的相關(guān)性，具體報(bào)道如下。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

收集2018年1月至2021年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院出生48小時(shí)內(nèi)入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)的200例早產(chǎn)兒資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡≤32周；出生48小時(shí)內(nèi)入住NICU；出生至存活時(shí)間>28天；單胎妊娠；臨床資料完整且滿足研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：染色體異常；合并復(fù)雜型先天性心臟??；遺傳代謝性疾??；嚴(yán)重先天發(fā)育畸形。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)選取的200例患兒的母親年齡為23～41歲，將其中38例行孕母胎盤、胎膜病理檢查確定存在絨毛膜羊膜炎者納入宮內(nèi)感染組，另162例孕母無絨毛膜羊膜炎者納入非宮內(nèi)感染組，宮內(nèi)感染組中發(fā)生BPD為25例，非BPD為13例，非宮內(nèi)感染組中發(fā)生BPD為52例，非BPD為110例；按是否發(fā)生BPD分為BPD組(n=77例)與非BPD組(n=123例)。

所有研究對(duì)象的診療均獲得其監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：出生后≥28天、有任何氧依賴(吸氧濃度>21%)的新生兒，胎齡<32周者則依據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)需氧濃度，將BPD患兒分為輕度BPD(吸氧濃度<30%)、中重度BPD(中度吸氧濃度為30%～40%、重度吸氧濃度>40%或仍需機(jī)械通氣)；胎齡≥32周者則依據(jù)出生后56天或出院時(shí)需氧濃度，按上述標(biāo)準(zhǔn)分為輕度BPD、中重度BPD。

1.3方法

1.3.1變量的收集

查閱病歷資料采集變量。臨床特點(diǎn)：①產(chǎn)婦一般資料包括年齡、是否合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宮產(chǎn)等，新生兒一般資料包括性別、胎齡、出生體重、1分鐘Apgar評(píng)分、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變、肺出血、肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)使用情況及貧血等；②呼吸支持方式包括常頻機(jī)械通氣及通氣時(shí)間、高頻機(jī)械通氣及通氣時(shí)間、持續(xù)氣道正壓通氣及通氣時(shí)間、經(jīng)鼻間歇正壓通氣及通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣及通氣時(shí)間、無創(chuàng)通氣及通氣時(shí)間；③血制品使用情況包括血漿使用率及用量、紅細(xì)胞懸液使用率及用量、丙種球蛋白使用率及用量；④記錄出入量，包括出生后第1天(D1)～D7時(shí)患兒的入量、尿量及能量攝入情況；⑤記錄出生后D1、D3、D7的臍動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平，包括pH值、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PCO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、碳酸氫根(HCO3-)。

1.3.2影響因素的分析

比較宮內(nèi)感染組與非宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率，按是否發(fā)生BPD分為BPD組和非BPD組，比較兩組的一般資料、臨床特點(diǎn)等變量，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行Logistic逐步回歸分析，明確早產(chǎn)兒BPD的影響因素。

1.3.3因果關(guān)聯(lián)性的分析

采用結(jié)構(gòu)方程模型對(duì)宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒BPD的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，分析模型擬合度指標(biāo)包括擬合優(yōu)度指數(shù)(comparative fit index，CFI)、增量擬合指數(shù)(incremental fit index，IFI)、規(guī)范擬合指數(shù)(normed fit index，NFI)、漸進(jìn)殘差均方和平方根(root mean square error of approximation，RMSEA)評(píng)估模型是否理想，分析關(guān)聯(lián)系數(shù)估計(jì)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1宮內(nèi)感染組與非宮內(nèi)感染組孕母的一般情況

宮內(nèi)感染組與非宮內(nèi)感染組孕母的年齡及妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宮產(chǎn)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 宮內(nèi)感染組與非宮內(nèi)感染組孕母一般資料的比較

2.2宮內(nèi)感染組與非宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生情況

宮內(nèi)感染組患兒BPD的發(fā)生率顯著高于非宮內(nèi)感染組，且宮內(nèi)感染組的中重度BPD的發(fā)生率顯著高于非宮內(nèi)感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

2.3 BPD組與非BPD組孕母的一般情況

BPD組與非BPD組孕母的年齡及妊娠期糖尿病、胎膜早破和剖宮產(chǎn)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BPD組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率顯著高于非BPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

無錫金利達(dá)生態(tài)科技有限公司…………………… （2、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、24）

表2 宮內(nèi)感染組與非宮內(nèi)感染組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率的比較[n(%)]Table 2 Comparison of the occurrence of BPD in preterm infants between the intrauterine infection group and non-intrauterine infection group[n(%)]

表3 BPD組與非BPD組孕母一般資料的比較Table 3 Comparison of general information of parturients between the BPD group and non-BPD

2.4 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的發(fā)生情況

BPD組宮內(nèi)感染率為32.47%(25/77)，顯著高于非BPD組的10.57%(13/123)(χ2=14.755，P<0.001)；中重度BPD宮內(nèi)感染率為75.00%(12/16)，顯著高于輕度BPD的21.31%(13/61)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.663，P<0.001)。

2.5 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒的一般情況

BPD組與非BPD組患兒的性別分布及肺出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；BPD組患兒胎齡小于非BPD組，出生體重、1分鐘Apgar評(píng)分均低于非BPD組，NRDS、顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變、貧血的發(fā)生率均高于非BPD組，PS使用率低于非BPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.6 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒的呼吸支持情況

BPD組患兒的常頻機(jī)械通氣、高頻機(jī)械通氣、持續(xù)氣道正壓通氣、經(jīng)鼻間歇正壓通氣、有創(chuàng)通氣、無創(chuàng)通氣的比例均顯著高于非BPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BPD組的持續(xù)氣道正壓通氣時(shí)間、經(jīng)鼻間歇正壓通氣時(shí)間及無創(chuàng)通氣時(shí)間均顯著長于非BPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表4 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒一般資料的比較Table 4 Comparison of general information of preterm infants between the BPD

表5 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒呼吸支持方式的比較Table 5 Comparison of respiratory support methods of preterm infants between the BPD group and non-BPD

2.7 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒的血制品使用情況

BPD組與非BPD組患兒的血漿平均用量和丙種球蛋白平均用量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；BPD組血漿、紅細(xì)胞懸液、丙種球蛋白的使用率均顯著高于非BPD組，紅細(xì)胞懸液平均用量亦顯著高于非BPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒血制品使用情況的比較Table 6 Comparison of the use of blood products of preterm infants between the BPD group and non-BPD

2.8 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒出生后入量和尿量及能量攝入情況

BPD組與非BPD組患兒出生后入量、尿量、能量攝入的時(shí)間效應(yīng)(F時(shí)間值分別為733.074、426.164、515.075)和交互效應(yīng)(F交互值分別為10.831、17.823、24.508)及組間效應(yīng)(F組間值分別為507.335、127.054、529.962)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。BPD組D1～D7時(shí)的入量(t值分別為9.494、11.250、6.270、7.851、8.864、12.428、7.988，P<0.001)，D2、D3、D6、D7時(shí)的尿量(t值分別為11.534、5.147、2.892、6.438，P<0.05)，D2～D7時(shí)的能量(t值分別為7.400、12.495、10.042、8.183、9.101、16.299，P<0.001)均顯著低于非BPD組，見圖1。

2.9 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒出生后1周的血?dú)夥治銮闆r

BPD組與非BPD組患兒出生后D1、D3、D7時(shí)pH值的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.695，P<0.05)，交互效應(yīng)和組間效應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為2.152、3.098，P>0.05)，BPD組D1、D3時(shí)的pH值均顯著低于非BPD組(t值分別為2.177、2.179，P<0.05)；兩組患兒出生后D1、D3、D7時(shí)PCO2的時(shí)間效應(yīng)和組間效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為83.050、29.310，P<0.001)，交互效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.447，P>0.05)，BPD組D1、D3、D7時(shí)的PCO2均顯著高于非BPD組(t值分別為-3.097、-2.335、-3.916，P<0.05)；兩組患兒出生后D1、D3、D7時(shí)PaO2的交互效應(yīng)和組間效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為4.598、21.631，P<0.05)，時(shí)間效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.535，P>0.05)，BPD組D3、D7時(shí)的PaO2均顯著低于非BPD組(t值分別為2.574、5.394，P<0.05)；兩組患兒出生后D1、D3、D7時(shí)HCO3-的時(shí)間效應(yīng)和交互效應(yīng)及組間效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為22.994、10.450、95.544，P<0.001)，BPD組D1、D3、D7時(shí)的HCO3-均顯著高于非BPD組(t值分別為-2.168、-5.989、-7.724，P<0.05)，見圖2。

注：A為入量，B為尿量，C為能量。 圖1 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒出生后入量和尿量及能量攝入的分析Fig.1 Results of postnatal intake,urine volume,and energy intake of preterm infants between the BPD group and non-BPD group

注：A為pH，B為PCO2，C為PaO2，D為圖2 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒出生后1周的血?dú)夥治鯢ig.2 Results of blood gas analysis of preterm infants between the BPD group and non-BPD group at 1 week after birth

2.10早產(chǎn)兒BPD的影響因素分析

表7 早產(chǎn)兒BPD的影響因素分析結(jié)果Table 7 Results of influencing factors of BPD in preterm infants

2.11宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒BPD的因果關(guān)聯(lián)性分析

經(jīng)結(jié)構(gòu)方程模型分析獲得模型參數(shù)擬合結(jié)果，顯示模型擬合度指標(biāo)：χ2=256.477，自由度(df)=122，χ2/df<3，CFI為0.975，IFI為0.911，NFI為0.885；RMSEA為0.071<0.08，提示模型理想；宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒BPD相關(guān)，關(guān)聯(lián)系數(shù)估計(jì)值為2.705，t=11.654，P<0.001。

3討論

3.1早產(chǎn)兒BPD的現(xiàn)狀

有研究顯示，在胎齡28～31周的早產(chǎn)兒中，BPD約占10%，而在胎齡<28周的早產(chǎn)兒中，BPD發(fā)生率高達(dá)40%[9]。BPD被認(rèn)為是在肺發(fā)育中對(duì)產(chǎn)前損傷和產(chǎn)后重復(fù)損傷的異常修復(fù)反應(yīng)結(jié)果，患兒肺發(fā)育明顯受損而導(dǎo)致的持續(xù)性氣道和肺血管疾病可影響其成年后的肺功能，部分患兒甚至存在嚴(yán)重的神經(jīng)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩[10]?，F(xiàn)階段國內(nèi)外有大量研究探討早產(chǎn)兒BPD的相關(guān)影響因素及發(fā)生機(jī)制，以期通過積極防治降低早產(chǎn)兒BPD的風(fēng)險(xiǎn)、改善早產(chǎn)兒近遠(yuǎn)期健康狀況，但受研究對(duì)象個(gè)體差異、BPD定義或診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、采集變量差異等多因素影響，不同研究報(bào)道結(jié)論也存在差異。

3.2早產(chǎn)兒BPD與宮內(nèi)感染的關(guān)聯(lián)性

宮內(nèi)感染是早產(chǎn)發(fā)生的重要原因之一，約有40%的早產(chǎn)與宮內(nèi)感染有關(guān)，其也是導(dǎo)致早產(chǎn)兒近遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。早產(chǎn)兒BPD與宮內(nèi)感染存在密切關(guān)聯(lián)，有研究顯示，宮內(nèi)感染是新生兒BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一(OR=2.620，95%CI：1.560～4.398)[11]。另有研究的單因素分析顯示，BPD組具有更高的宮內(nèi)感染發(fā)生率，但Logistic回歸分析顯示宮內(nèi)感染并未進(jìn)入回歸模型，與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生并無顯著關(guān)聯(lián)[12]。因此，早產(chǎn)兒BPD與宮內(nèi)感染的關(guān)系仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)持續(xù)補(bǔ)充。本研究顯示宮內(nèi)感染組中BPD發(fā)生率顯著高于非宮內(nèi)感染組。以往研究指出，當(dāng)孕母存在絨毛膜感染時(shí)，可導(dǎo)致促炎因子大量釋放，炎性細(xì)胞在胎肺聚集，活化的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放大量氧自由基，促進(jìn)肺細(xì)胞凋亡，并抑制肺細(xì)胞增殖；此時(shí)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其他血管生長因子水平也明顯下降，最終導(dǎo)致肺損傷及胎肺發(fā)育受損[13-14]。另外，絨毛膜羊膜炎所致的羊水中白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的釋放，減少了肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)-A、SP-B、SP-C、SP-D等的表達(dá)，增加了肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這在有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]中得到了證實(shí)。

本研究Logistic逐步回歸分析顯示，宮內(nèi)感染與胎齡、有創(chuàng)通氣、NRDS、紅細(xì)胞懸液的使用、D3～D7能量攝入、D1的pH、D1～D3的PCO2、D1～D2的PaO2均是早產(chǎn)兒BPD的影響因素，且各變量不存在共線性問題。趙捷等[16]的研究顯示，減少有創(chuàng)通氣是超早產(chǎn)兒BPD的保護(hù)因素之一(OR=0.079，95%CI：0.013～0.471)。一項(xiàng)來自江蘇省新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房母乳質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組的多中心回顧性分析顯示，新生兒呼吸窘迫綜合征(OR=4.651，95%CI：1.860～11.625)、紅細(xì)胞懸液輸注量(OR=1.013，95%CI：1.002～1.024)是BPD發(fā)生的高危因素[17]。來自布宜諾斯艾利斯意大利醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性分析[18]也顯示，在校正動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、遲發(fā)性膿毒癥等因素后，有創(chuàng)通氣仍是體重<1 500g早產(chǎn)兒BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.08，95%CI：1.01～1.15)。李悅等[19]的研究顯示，早產(chǎn)兒出生后早期能量攝入及PCO2水平、PaO2水平均與BPD顯著相關(guān)。上述研究均與本研究有相似之處。但Cokyaman等[20]回顧性分析了872例極低出生體重兒的臨床資料，指出絨毛膜羊膜炎對(duì)BPD無影響。Pietrasanta等[21]和馮娟等[22]的研究中顯示，宮內(nèi)感染增加了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)及BPD的風(fēng)險(xiǎn)，但在校正孕齡以外的圍產(chǎn)因素后，宮內(nèi)感染僅與ROP存在顯著相關(guān)性(OR=2.8，95%CI：1.0～7.8)。這與本研究結(jié)論存在差異。為明確宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒BPD的關(guān)系，本研究進(jìn)一步開展了因果關(guān)聯(lián)性分析，結(jié)果顯示宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒BPD存在因果關(guān)聯(lián)性。由此可見，雖然早產(chǎn)兒BPD與宮內(nèi)感染的關(guān)系仍存在極大完善的空間，但基于當(dāng)前部分研究結(jié)論，仍應(yīng)高度重視宮內(nèi)感染對(duì)早產(chǎn)兒BPD的影響，積極預(yù)防宮內(nèi)感染或可降低BPD風(fēng)險(xiǎn)。

3.3宮內(nèi)感染的預(yù)防

關(guān)于現(xiàn)階段宮內(nèi)感染的治療并無有效方案，臨床應(yīng)積極防治宮內(nèi)感染，如加強(qiáng)目標(biāo)人群宮內(nèi)感染病原體的篩查、疫苗的預(yù)防接種，降低宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)?；诒狙芯拷Y(jié)論，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生涉及多個(gè)因素，臨床在積極防治宮內(nèi)感染的基礎(chǔ)上，還應(yīng)盡可能降低有創(chuàng)通氣使用率，減少紅細(xì)胞懸液的使用，加強(qiáng)患兒出生后能量攝入，并嚴(yán)密檢測早產(chǎn)兒出生后血?dú)夥治鲋笜?biāo)的變化情況，維持相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，以最大限度降低早產(chǎn)兒BPD風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，早產(chǎn)兒BPD與宮內(nèi)感染存在顯著關(guān)聯(lián)，宮內(nèi)感染可增加早產(chǎn)兒BPD風(fēng)險(xiǎn)，考慮本研究在樣本數(shù)量及樣本代表性上的局限性，擬在下階段采集更大樣本量后持續(xù)補(bǔ)充及完善宮內(nèi)感染與BPD關(guān)系的研究，并進(jìn)一步探究其具體的影響機(jī)制；另外，除宮內(nèi)感染外，臨床還需重視胎齡、有創(chuàng)通氣、NRDS、紅細(xì)胞懸液的使用、出生早期能量攝入及血?dú)夥治霎惓Ｅc早產(chǎn)兒BPD的關(guān)系，積極應(yīng)對(duì)，最大限度降低早產(chǎn)兒BPD風(fēng)險(xiǎn)。