同型半胱氨酸血癥與冠心病的相關(guān)性研究

吳曉靜

【摘要】同型半胱氨酸為一種含硫氨基酸，人類不能從食物中直接獲得，其唯一來源是蛋氨酸在體內(nèi)代謝后形成的。影響血漿同型半胱氨酸水平最主要的因素是遺傳性β胱硫醚合成酶和 N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變和葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏。大量的研究證實，同型半胱氨酸水平的增加作為一個獨立危險因素與吸煙和高脂血癥相當(dāng)，比吸煙和高血壓的聯(lián)合因素要強，它可使吸煙者及高血壓患者發(fā)生血管疾病的危險性倍增。并且血漿同型半胱氨酸水平與冠心病發(fā)病程度及預(yù)后有關(guān)。高同型半胱氨酸可以從損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血栓形成、誘導(dǎo)血管平滑肌增殖、影響脂質(zhì)代謝等方面導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。同型半胱氨酸的增高多和遺傳因素、飲食營養(yǎng)、性別、藥物因素相關(guān)。高水平的同型半胱氨酸是冠心病的一個重要危險因素和預(yù)報因子，監(jiān)測同型半胱氨酸水平對預(yù)防診治冠心病具有重要意義。治療高同型半胱氨酸血癥對冠心病的預(yù)防和治療也顯得十分必要。

【關(guān)鍵詞】同型半胱氨酸；冠心病

【中圖分類號】R4.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）07--01

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，冠狀動脈硬化性心臟（CHD）的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，發(fā)病后出現(xiàn)心絞痛、心力衰竭、心肌梗死等臨床癥狀，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，在我國 CHD是人口死亡的第2位因素[1]。自從McCully[2]（1969年）提出同型半胱氨酸血癥可能與動脈粥樣硬化有關(guān)的觀點以來，國內(nèi)外學(xué)者圍繞這一問題開展了大量的研究，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸（Hcy）與心血管系統(tǒng)疾病存在密切的聯(lián)系[3]。現(xiàn)就Hcy的代謝及與冠心病的關(guān)系綜述如下：

1.同型半胱氨酸的代謝

Hcy為一種含硫氨基酸，人類不能從食物中直接獲得，其唯一來源是蛋氨酸在體內(nèi)代謝后形成的。Hcy是甲硫氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，其形成必須有β胱硫醚合成酶和N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶以及維生素輔助因子（葉酸、維生素B12、維生素B6）的作用。因此，影響血漿Hcy水平最主要的因素是遺傳性β胱硫醚合成酶和N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變和葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏。Hcy主要通過三條途徑代謝[4]：①重甲基化途徑。Hcy在蛋氨酸合成酶作用下，以維生素B12為輔酶，接受 N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸；其替代途徑局限于肝細(xì)胞內(nèi)，甜菜堿供甲基并在甜菜堿-Hcy轉(zhuǎn)換酶作用下合成蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫途徑。Hcy在胱硫醚-β-合成酶催化作用下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α酮丁酸。③釋放到細(xì)胞外液。高Hcy也可由遺傳性或非遺傳性缺陷所致。由于胱硫醚-β合成酶，γ胱硫醚酶，5-10亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTH-FR） 是Hcy代謝途徑中較重要的關(guān)鍵酶，MTHFR677C→T變異是中國人患有高Hcy的重要的原因之一。葉酸、維生素B6、維生素B12參與蛋氨酸的正常代謝，三種維生素絕對或相對缺乏以及腎衰竭是引起Hcy值升高的主要后天因素。

2.高Hcy血癥與冠心病及其流行病學(xué)證據(jù)

大量的研究證實，Hcy水平的增加作為一個獨立危險因素與吸煙和高脂血癥相當(dāng)，比吸煙和高血壓的聯(lián)合因素要強，它可使吸煙者及高血壓患者發(fā)生血管疾病的危險性倍增。并且血漿Hcy水平與冠心病發(fā)病程度及預(yù)后有關(guān)。監(jiān)測血漿Hcy水平，可預(yù)測冠心病的風(fēng)險和預(yù)后[5]。曾有報道顯示，高Hcy血癥可加倍冠心病患者發(fā)生心力衰竭與猝死的危險，Hcy輕度升高者心肌梗死的發(fā)病率增加3倍，顯著的Hcy升高（>100nmol/L）將引起嚴(yán)重的冠心病，有超過20%的病人在30歲以前死亡，有一半病人在3O歲左右即發(fā)生血栓性疾病。30%的早期冠心病患者血漿Hcy水平呈輕中度升高，輕中度高Hcy血癥使冠心病的危險性增加2O%。血漿Hcy水平每增加 5%，冠心病的發(fā)病率增加40%。在急性冠脈綜合癥患者中，血漿Hcy水平升高尤其明顯，其升高程度，對預(yù)測死亡有重要意義。除上述外，血漿Hcy水平與冠狀動脈病變血管的支數(shù)有一定關(guān)系，高Hcy血癥的患病率與冠脈阻塞支數(shù)呈正相關(guān)，并且與冠狀血管病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6]。

3.高Hcy血癥導(dǎo)致冠心病的機制

高Hcy血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，因而可導(dǎo)致冠心病的發(fā)生，其機制如下：

3.1 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]。Hcy氧化成同型胱氨酸時，可產(chǎn)生自由基和過氧化氫，并且高Hcy血癥可在一定程度上抑制氧自由基清除速度，過氧化物積聚，過氧化物對內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用；而且高Hcy血癥可抑制一氧化氮合成酶的作用，影響一氧化氮合成及影響其活性，使一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮受損，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3.2 促進(jìn)血栓形成。Hcy可以改變花生四烯酸的代謝，使前列腺素的合成增加，增強血小板的粘附性。Hcy可促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活促凝血因子，可促進(jìn)血小板黏附、聚集，且可抑制抗血栓形成因子Ⅵ和Ⅶ的活性，破壞凝血與纖溶功能的平衡，使血液凝固性增加，從而形成血栓。Hcy還能作為一種血栓劑影響血栓調(diào)節(jié)素的高表達(dá)和蛋白C的形成[8]。

3.3 誘導(dǎo)血管平滑肌增殖[9]。高Hcy血癥通過激活非過氧化氫依賴途徑，一方面可以激活蛋白激酶C，另一方面抑制蛋白激酶A，促使血管平滑肌細(xì)胞DNA合成，使血管平滑肌增殖，導(dǎo)致血管重塑、動脈血管壁增厚和血管彈性降低。

3.4 影響脂質(zhì)代謝。Hcy影響血脂代謝，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，形成氧化型LDL-C，刺激平滑肌細(xì)胞使單核細(xì)胞被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)氧化型 LDL-C在泡沫細(xì)胞中堆積，可以促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動脈血管壁，促進(jìn)動脈硬化形成。還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，加速冠心病進(jìn)程。高Hcy水平可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，升高低密度脂蛋白，降低高密度脂蛋白。此外Hcy可以造成糖、蛋白代謝紊亂。

3.5 影響機體甲基化。Hcy濃度升高會使機體甲基化能力降低，引起DNA損傷，影響細(xì)胞的發(fā)育及分化，影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)；Hcy濃度的升高，會影響體內(nèi)許多的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA），蛋白質(zhì)，髓磷脂，多糖，膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育，分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。

3.6 干擾谷胱甘肽合成。谷胱甘肽與一氧化氮互相作用能保護(hù)血管。Hcy可以抑制細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的表達(dá)及活性，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力，使機體產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)不能及時被清除，加速了動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

3.7 激活炎癥細(xì)胞。氧化型 LDL-C，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生及鈣化，激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等炎性細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞白介素-6（IL-6）的表達(dá)，增加炎癥因子釋放；還可通過激活核因子В誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白及T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化因子白介素-8（IL-8）的表達(dá)增加，參與動脈粥樣硬化進(jìn)程中的炎癥反應(yīng)，加速了動脈硬化的進(jìn)展。

3.8 增強內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Hcy的增高可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

3.9 其他?？砷g接影響缺血性損傷后血管新生。

4.同型半胱氨酸異常的影響因素

4.1 遺傳因素。遺傳因素N-5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因突變導(dǎo)致這兩種酶的活性降低；遺傳性的甲基化循環(huán)異常，包括VitB12代謝紊亂導(dǎo)致蛋氨酸合成酶功能紊亂，均影響Hcy的代謝過程，導(dǎo)致Hcy升高[16]。

4.2 飲食因素。攝入葉酸、VitaminB12和 VitaminB6不足及大量飲用咖啡影響維生素和葉酸的吸收，導(dǎo)致輔酶的缺乏，影響Hcy的代謝，導(dǎo)致Hcy升高。長期飲酒飲食中蛋氨酸含量過高、吸煙、飲用咖啡均會引起血漿 Hcy升高。攝入過多的高動物蛋白和低植物蛋白飲食導(dǎo)致蛋氨酸增多，可引起Hcy堆積。

4.3 性別與年齡。男性血漿Hcy濃度高于女性，女性絕經(jīng)后高于絕經(jīng)前，可能與雌激素影響Hcy代謝有關(guān)；而隨年齡增大，血漿Hcy濃度升高，可能與一些重要酶生成減少及活性降低有關(guān)。

4.4 藥物。藥物中如口服避孕藥、氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷、卡馬西平、苯妥英鈉等藥物可以抑制葉酸代謝；一氧化氮可使依賴VitB12的蛋氨酸合成酶失活；阿扎立平可抑制胱硫醚酶活性，抵抗VitB6；胰島素可干擾 B 族維生素代謝，這些藥物均可引發(fā)血漿Hcy水平增高。

4.5 其他因素。近年來有研究表明：腎功能是一項決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標(biāo)，腎功能不全患者Hcy升高，并且與血清肌酐值呈正相關(guān)，說明Hcy代謝清除受阻是其含量增高的關(guān)鍵。

5.高Hcy血癥的防治

對冠心病患者常規(guī)監(jiān)測血漿Hcy，可指導(dǎo)選擇適當(dāng)方式對患者進(jìn)行干預(yù)治療。并對嚴(yán)重冠心病患者進(jìn)行危險層、遠(yuǎn)期預(yù)后及近期治療效果進(jìn)行評估。近年來的研究結(jié)果[6]證實飲食補充葉酸、VitB12和VitB6可以調(diào)節(jié)Hcy代謝中許多關(guān)鍵酶及輔因子的活性，明顯降低Hcy的水平，治療和預(yù)防心血管事件。一項相關(guān)研究結(jié)果顯示：補充葉酸0.5～5.Omg/d可降低Hcy水平約25%，在此基礎(chǔ)上增加VitB12 20.5mg/d可使Hcy水平進(jìn)一步降低7%。目前國外已將飲食補充葉酸和維生素作為降低Hcy，預(yù)防動脈粥樣硬化的一種手段。

綜上所述，高水平的Hcy是冠心病的一個重要危險因素和預(yù)報因子，監(jiān)測Hcy水平對預(yù)防診治冠心病具有重要意義。治療高Hcy血癥對冠心病的預(yù)防和治療也顯得十分必要。隨著Hcy致病機制研究地不斷深入，必然還會從多方面尋找更有效防治高Hcy血癥的方法，這對提高人們的健康水平具有非常重要的意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]薛莉，陳樹蘭，賈紹斌，等.同型半胱氨酸與冠心病的相關(guān)性及其機制探討[J].中華心血管病雜志，2002，30（9）：520-524.

[2]Mccully K S.Vascular patholgy of homocysteine-mia：Implications for the pathogenesis of arterioscle-rosis[j].Am J Pathol，1969，56：111-111.

[3]李恒斌，尚士芹.同型半胱氨酸水平與冠心病患者冠狀動脈病變程度相關(guān)性研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2009，13（9）：1258-1259.

[4]權(quán)青云，楊嫣華趙曉娟.“H”型高血壓的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（13） 2054-2056.

[5]楊懷芹，李娜.高同型半胱氨酸血癥與腦卒中的關(guān)系及臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2005 ，8 （3 ）：236.

[6]李水泉，柳茵，劉維軍 ，李琳.同型半胱氨酸與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展及臨床意義.北方藥學(xué)，2011（8）：83-84.

[7]Oudl ME，Aoun Z，Mazigh C，et al.Homocysteine and markers of inflammation in acute coronary syndrome[J].ExpClin Crdiol.2010，15（2）：e25-8.

[8]楊 威，王建明，居 峰.血清同型半胱氨酸及血脂水平與不同年齡層腦梗死患者的關(guān)系[J].中國實用神經(jīng)疾病志，2013，16（13）：36-37.

[9]Rasmussen LM，Hansen PR，Ledet T. Homocysteine and the production of collagens proliferation and apoptosis in human arterial smooth muscle cells[J]. APMIS，2004，112（9）：598-604.