臨床常用白介素-1抑制劑治療成人斯蒂爾病的研究進展

尹春香,王曉非

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院,沈陽110004)

成人斯蒂爾病(AOSD)是一種罕見的自身炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機制目前仍不清楚，特征性表現(xiàn)為發(fā)熱、紅斑退行性皮疹、關(guān)節(jié)痛，常伴隨有咽痛、淋巴結(jié)腫大、肝脾大及漿膜炎等。AOSD患者3種不同的臨床類型為單次發(fā)作型、反復發(fā)作型和慢性關(guān)節(jié)炎型，嚴重者可出現(xiàn)心肌炎、巨噬細胞活化綜合征等并發(fā)癥，危及生命。AOSD傳統(tǒng)治療包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及抗風濕藥，但不能有效控制疾病進展。研究表明，白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-18(IL-18)、干擾素-γ(IFN-γ)和 白介素-6(IL-6)均參與了AOSD 的發(fā)病，并且與發(fā)熱、皮疹等全身癥狀和C反應蛋白(CRP)、鐵蛋白、白細胞升高相關(guān)。目前認為IL-1β 和 IL-18 是 AOSD 發(fā)病機制中的始動細胞因子，二者通過不同的信號傳導通路分別促進TNF-α、IFN-γ和IL-6的產(chǎn)生，從而導致疾病的發(fā)生[1]。因此，阻斷上述細胞因子的傳導已成為治療AOSD的新策略。白介素-1(IL-1)抑制劑被認為是難治性 AOSD 的主要生物治療藥物，可顯著改善 AOSD 患者臨床癥狀和實驗室檢測指標。目前常用的IL-1抑制劑有阿那白滯素、利納西普和康納單抗，其治療AOSD的資料多來源于病例報告，缺少大樣本研究。本文綜述分析僅能反映IL-1抑制劑治療AOSD的大致情況。

1 阿那白滯素

阿那白滯素是最先用于臨床的IL-1抑制劑，能同時阻斷IL-1α和IL-1β與IL-1受體結(jié)合，半衰期短,為4～6 h，一般用法為每天皮下注射1次，每次100 mg。但對于合并巨噬細胞活化綜合征、重癥心肌炎等并發(fā)癥危及生命的難治性AOSD患者，需要大劑量阿那白滯素治療以控制病情。阿那白滯素可以單藥治療，也可與其他抗風濕藥物尤其是甲氨蝶呤藥聯(lián)合應用。在用阿那白滯素治療AOSD的病例中，與甲氨蝶呤聯(lián)合應用的例數(shù)多于單藥治療。

2003年，Rudinskaya 等[2]首次報道了1例應用阿那白滯素治療的AOSD患者；該患者在用阿那白滯素治療后，臨床表現(xiàn)和實驗室指標均得到迅速緩解。2005年，F(xiàn)itzgerald等[3]應用阿那白滯素治療4例甲氨蝶呤治療效果不佳的AOSD患者，其中2例對利納西普反應也差；4例在用阿那白滯素治療6～14個月后，患者的全身癥狀和關(guān)節(jié)癥狀均得到快速、完全緩解。之后的病例報告也顯示阿那白滯素治療AOSD有效，即使對有嚴重并發(fā)癥的患者也有良好臨床療效[4,5]。除改善臨床癥狀外，AOSD患者在應用阿那白滯素后炎癥細胞因子 IL-1β、IL-6、IL-18水平下降，急性期反應物如CRP、紅細胞沉降率和鐵蛋白水平也有顯著下降[5,6]。一項為期24周開放隨機研究的22例AOSD患者，每日口服醋酸潑尼松龍劑量大于10 mg，其中12例患者應用阿那白滯素治療，另外10例患者用傳統(tǒng)慢作用抗風濕藥物治療。治療第24周，應用阿那白滯素12例患者有6例病情緩解，而應用抗風濕藥治療10例患者只有2例病情緩解[7]。一項西班牙多中心回顧性研究顯示，41例對其他生物制劑無反應的難治性AOSD患者在應用阿那白滯素后臨床癥狀和實驗室指標均快速持久緩解，糖皮質(zhì)激素用量減少。此項研究中阿那白滯素每天劑量100 mg，治療1年后，患者關(guān)節(jié)炎復發(fā)率由87.8%下降至41.5%，皮疹復發(fā)率由58.5%下降至7.3%，發(fā)熱復發(fā)率則由78%下降至14.6%[8]；相對關(guān)節(jié)癥狀，患者全身癥狀改善更優(yōu)。一項法國15例有關(guān)節(jié)炎的AOSD患者回顧性研究中，11例患者對阿那白滯素反應良好，其中9例疾病完全緩解，2例病情部分緩解[4]。一項意大利140例AOSD患者使用阿那白滯素回顧性研究中，首次應用和再次應用阿那白滯素無效患者分別為15、11例；阿那白滯素能有效改善患者的臨床癥狀及實驗室指標，臨床療效不受年齡、性別、疾病類型及是否聯(lián)用其他抗風濕藥物的影響。雖然缺乏隨機雙盲對照實驗，但是較多病例報告表明對大多數(shù)患者而言，阿那白滯素治療AOSD有效，作用快速持久，能同時改善患者關(guān)節(jié)癥狀及全身癥狀[9]，并能減少糖皮質(zhì)激素及抗風濕藥的用量。一項包含8個臨床研究的Meta分析評價阿那白滯素治療AOSD的有效性和安全性[10]，顯示患者在接受阿那白滯素治療后總有效率和完全緩解率分別為81.66%和66.75%，臨床癥狀及實驗室指標均有改善，糖皮質(zhì)激素用量明顯減少。由于半衰期較短，阿那白滯素長期療效因人而異；停用阿那白滯素后部分患者病情能持續(xù)緩解[11,12]，部分患者則隨著阿那白滯素減量及停藥而療效逐漸消失。

AOSD患者對阿那白滯素耐受性良好，不良反應少見，偶有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，輕度白細胞、血小板減少，以及藥物性肌病，嚴重不良反應有感染及巨噬細胞活化綜合征[12]。當患者病情獲較長時間緩解達到臨床穩(wěn)定狀態(tài)以后，延長藥物注射間隔時間仍需小心，因為即使輕微調(diào)整，患者病情也有可能復發(fā)。

2 利納西普

利納西普是IL-1受體輔助蛋白及IgG Fc 段融合蛋白分子，通過與 IL-1β、IL-1α結(jié)合，阻斷其生物活性，半衰期8.6 d，為較長效IL-1拮抗劑。用法為1次負荷量、每周1次維持量，然后按需或規(guī)律給予維持量。在隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，利納西普被證實能有效治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、痛風、自身炎癥性疾病。目前缺乏利納西普治療AOSD患者的大樣本對照研究。

Goldbach-Mansky等應用利納西普治療2例難治性AOSD患者1年，起始劑量為每日300 mg，連用3 d。1例以全身癥狀為主停用阿那白滯素后復發(fā)患者，應用利納西普100 mg每周1次，病情得到迅速緩解。另1例以關(guān)節(jié)癥狀為主的患者應用利納西普360 mg每周1次，關(guān)節(jié)癥狀得到改善，但炎癥指標未見明顯好轉(zhuǎn)。Henderson等應用利納西普治療5例難治性AOSD患者，其中3例患者對阿那白滯素無反應。5例給予1次320 mg負荷量，之后用量為100 mg每周1次，隨訪2年，其中3例患者全身癥狀及關(guān)節(jié)癥狀均完全緩解、糖皮質(zhì)激素減量，另外2例患者部分緩解，需要更長時間的糖皮質(zhì)激素治療以控制病情。Petryna 等[13]用利納西普治療3例阿那白滯素、甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤無效的AOSD患者，用法為1次200 mg負荷量，之后為100 mg每周1次維持量，療效顯著，3例患者在治療初期病情均得到完全緩解；治療共持續(xù)18個月，所有患者炎癥指標和關(guān)節(jié)癥狀均恢復正常，且3例患者都停用了糖皮質(zhì)激素。Kontzias等[14]報告1例AOSD患者對160 mg每周1次的利納西普治療反應良好，治療18個月病情控制。在這些報道中，利納西普作用效果明顯，可迅速且持續(xù)控制全身癥狀、關(guān)節(jié)癥狀，均能減少糖皮質(zhì)激素用量?；颊吣褪苄粤己?，不良反應少見，僅有2例發(fā)生感染、1例出現(xiàn)巨噬細胞活化綜合征。

3 康納單抗

康納單抗是IL-1β長效抑制劑，半衰期26 d，通常用量為150 mg每4～8周皮下注射1次。關(guān)于康納單抗治療AOSD患者的研究多為病例報告，缺乏大樣本對照研究。Kontzias 等[14]報道2例對阿那白滯素無效的難治性AOSD患者，其中1例對利那西普也無效，應用康納單抗150 mg每8周1次治療后患者癥狀完全消失，實驗室指標恢復正常，隨訪12個月，病情無復發(fā)，糖皮質(zhì)激素順利逐漸減量。Banse等[15]報告1例對阿那白滯素無效的難治性AOSD患者，康納單抗150 mg每周1次，治療2次后患者出現(xiàn)巨噬細胞活化綜合征，繼續(xù)應用康納單抗治療，巨噬細胞活化綜合征在治療第6個月消失，關(guān)節(jié)癥狀減輕。Eriksson等[16]報告1例AOSD患者，該患者對阿那白滯素有效但不能耐受其不良反應，應用康納單抗150 mg每8周1次，所有癥狀消失，實驗室指標恢復正常，治療6個月后停用糖皮質(zhì)激素。Lo Gullo 等[17]報告1例伴關(guān)節(jié)炎的難治性AOSD患者，康納單抗治療150 mg每8周1次，治療19個月后患者臨床癥狀消失，異常實驗室指標恢復正常，糖皮質(zhì)激素用量減少。Maria 等[18]報告1例對阿那白滯素無效的AOSD患者在用康納單抗治療后(具體用量不詳)，臨床癥狀迅速減輕，治療期間病情持續(xù)緩解超過30個月。Barsotti等[19]報告1例AOSD患者應用阿那白滯素治療2年后病情復發(fā)，應用康納單抗150 mg每4周1次治療，后調(diào)整為150 mg每8周1次，患者關(guān)節(jié)癥狀及全身癥狀均緩解，18個月治療期間患者病情無復發(fā)。一項回顧性研究中，對阿那白滯素治療無效AOSD患者4例，3例為全身型，1例為慢性關(guān)節(jié)炎型，其中3例在應用阿那白滯素治療之前曾使用其他生物制劑(英夫利昔單抗、利納西普、阿達木單抗和托珠單抗)治療。應用康納單抗150 mg每8周1次治療后，3例全身型患者癥狀改善，炎癥指標好轉(zhuǎn)，糖皮質(zhì)激素劑量減少；另1例慢性關(guān)節(jié)炎性患者治療無效，但用藥期間無不良反應發(fā)生。

以上報告顯示，康納單抗能有效控制大部分AOSD患者的關(guān)節(jié)癥狀及全身癥狀，起效快速且作用持久，其他IL-1抑制劑治療失敗的難治性AOSD患者，康納單抗仍然有效。AOSD患者對康納單抗耐受性良好，僅有1例發(fā)生巨噬細胞活化綜合征嚴重不良反應。目前一項多中心、安慰劑對照的康納單抗治療68例伴活動性關(guān)節(jié)炎AOSD患者的臨床研究正在進行中，期待該研究對康納單抗治療AOSD的有效性和安全性有更加客觀的評價作用。

4 小結(jié)

研究表明，大部分AOSD患者IL-1抑制劑治療后糖皮質(zhì)激素能減量，有一部分患者甚至能完全停用糖皮質(zhì)激素，激素減停率高達88%。因此，IL-1抑制劑治療AOSD患者的最主要收益為糖皮質(zhì)激素減停?？笽L-1治療同樣也能減少抗風濕藥的使用，在應用阿那白滯素治療后約43%患者甲氨蝶呤用量減少甚至停用。相比而言，AOSD患者對阿那白滯素的耐受性不如利那西普及康納單抗，主要因為阿那白滯素頻繁注射導致注射部位出現(xiàn)不良反應所致；康納單抗是全人源化的單克隆抗體，幾乎沒有注射部位不良反應。IL-1抑制劑治療 AOSD 尤其是難治性 AOSD 均安全有效，具有良好的應用前景。但是，藥物用量、給藥間隔及減停方案尚待大規(guī)模隨機對照試驗進一步研究。