白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤與來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性Meta分析①

謝子葳 謝碧岑 帥云飛 王勇力 田敏 王建國 李鑫

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點實驗室，長沙 410208）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以進(jìn)展性關(guān)節(jié)滑膜炎癥、血管翳新生、關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞為主要臨床特征的自身免疫疾?。?-2］。中國RA發(fā)病率約0.45%~1.0%，五年期致殘率高達(dá)43.5%，且隨病程延長而加重［3］。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）關(guān)于RA用藥建議（2019年更新版）及2018中國RA診療指南均明確指出傳統(tǒng)的改善病情的抗風(fēng)濕藥物（diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs）是RA治療的基石性藥物［4-5］。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和來氟米特（leflunomide，LEF）是國內(nèi)外公認(rèn)的治療RA首選DMARDs［4-5］，在臨床中療效確切。然而，MTX用藥時間長，具有一定的肝毒性，而LEF具有肝酶增高、白細(xì)胞下降和腹瀉等較多不良反應(yīng)，且聯(lián)合用藥時，不良反應(yīng)也隨之增加［6-7］。

白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP）是從白芍Paeonia tacti lora Pall.中提取的現(xiàn)代中藥制劑，具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護(hù)等作用，臨床常與MTX及LEF聯(lián)合用于RA的輔助治療［8-9］。當(dāng)前TGP聯(lián)合MTX與LEF治療RA多為單個隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），各研究設(shè)計質(zhì)量及研究結(jié)果良莠不齊，嚴(yán)重影響臨床決策，且目前尚未見TGP聯(lián)合MTX與LEF治療RA臨床療效與安全性的循證證據(jù)。因此，本研究擬收集相關(guān)RCTs文獻(xiàn)，參照Cochrane系統(tǒng)評價原則，對TGP聯(lián)合MTX與LEF治療RA的臨床療效及安全性進(jìn)行Meta分析，為其臨床合理應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料研究資料為國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤及來氟米特治療RA的RCTs，不限國籍和語言。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略計算機(jī)檢索CNKI、VIP、Wanfang、SinoMed、PubMed、Cochrance Library及Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時限均從建庫至2020年3月。

1.2.1.1 中文數(shù)據(jù)庫檢索策略①“白芍總苷”或“帕夫林”；②“甲氨蝶呤”；③“來氟米特”；④“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”或“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”或“類風(fēng)關(guān)”或“痹癥”或“尫痹”；⑤“隨機(jī)對照試驗”或“對照試驗”或“臨床觀察”?；緳z索式：#1（白芍總苷或帕夫林）AND #2（甲氨喋呤）AND #3（來氟米特）AND #4（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)關(guān)或痹癥或?qū)侗裕〢ND#5（隨機(jī)對照試驗OR對照試驗OR臨床觀察）。

1.2.1.2 英文數(shù)據(jù)庫檢索策略①“Total gluco?sides of paeony”；②“Methotrexate”；③“Lefluno?mide”；④“Rheumatoid arthritis”；⑤“Randomized con?trolled trial”O(jiān)R“Controlled trial”O(jiān)R“Clinical observa?tion”?；緳z索式：#1（Total glucosides of paeony）AND #2（Methotrexate）AND #3（Leflunomide）AND #4（Rheumatoid arthritis）AND#5（Randomized controlled trial OR Controlled trial OR Clinical observation）。

1.2.2 文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：TGP聯(lián)合MTX與LEF治療RA的RCTs，分為試驗組和對照組，不限語言和國籍；②研究對象：納入患者均符合1987年ACR關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；③干預(yù)措施：試驗組采用TGP聯(lián)合MTX+LEF治療，對照組采用MTX+LEF治療，其他西醫(yī)常規(guī)治療措施兩組一致；④結(jié)局指標(biāo)：療效評價分為主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)是疾病關(guān)節(jié)活動度評分（disease activity score 28，DAS28）、臨床療效總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)有晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、肝功能異常、白細(xì)胞減少。

1.2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述類文獻(xiàn)；②一稿多投等內(nèi)容重復(fù)文獻(xiàn)；③臨床個案報道；④非RCTs和動物或細(xì)胞等非人類實驗；⑤內(nèi)容與主題無關(guān)；⑥試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，統(tǒng)計方法不恰當(dāng)，未給出原始數(shù)據(jù)。

1.2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取由2位評審員（謝子葳、謝碧岑）根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，如有意見分歧，通過本研究團(tuán)隊集體討論解決。提取文獻(xiàn)中提及的相關(guān)資料并使用Excel表格進(jìn)行登記管理，提取資料的內(nèi)容包括研究者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年度、納入患者的一般特征及病例數(shù)、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)等。所納入研究對象平均年齡、性別、病程、觀察時間等基線資料基本相似（P>0.05），滿足統(tǒng)計分析條件。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行評價［11］。評價內(nèi)容主要為：①隨機(jī)分配方法的應(yīng)用；②隨機(jī)隱藏的實施；③對研究對象及治療方案盲法的實施；④對結(jié)果測量者盲法的實施；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料用比值比（odds ratio，OR）或風(fēng)險比（risk ratio，RR）表示，計量資料用±s表示，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。采用χ2檢驗對試驗結(jié)果進(jìn)行檢驗，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，若研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并統(tǒng)計量以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義［12］。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況根據(jù)上述檢索策略，初步檢索國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)80篇，其中CNKI 17篇、Wanfang 30篇、VIP 14篇、SinoMed 19篇，國外10篇，其中Pubmed 2篇、Cochrance Library 4篇、Embase 4篇。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入18篇RCTs。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature selection process

2.2 納入研究基本特征所納入文獻(xiàn)的臨床隨機(jī)對照研究均在中國開展，有3篇多中心的隨機(jī)對照試驗［13-15］。18項研究共納入患者1 840例，其中治療組940例，對照組900例。試驗組最小樣本量為15例［16］，對照組最小樣本量為15例［16］，試驗組最大樣本量為132例［15］，對照組最大樣本量為136例［15］。治療組采用TGP聯(lián)合MTX及LEF，對照組采用MTX聯(lián)合LEF治療。其中李志軍等［13］研究中患者共204例，最終完成24周隨訪與觀察的只有72例（試驗組38例、對照組34例）列入療效研究，而204例患者均列入了不良反應(yīng)研究。所有研究治療前兩組間在性別、年齡和病情輕重等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included in studies

2.3 納入文獻(xiàn)測量指標(biāo)采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的質(zhì)量，納入的18篇文獻(xiàn)中16篇提及隨機(jī)分配，2篇未提及隨機(jī)，其中4篇說明隨機(jī)數(shù)字表法，12篇未提及具體方法。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法。有7篇文獻(xiàn)有數(shù)據(jù)脫落，有1篇文獻(xiàn)有選擇性報道，文獻(xiàn)質(zhì)量一般。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價具體描述見圖2、表2。

圖2 偏倚風(fēng)險評價Fig.2 Risk of bias in included study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 DAS28評分共納入7項RCTs研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間具有異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=2.46，F(xiàn)=2.810，P=0.01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并MD=-0.82，95%CI（-1.47，-0.17），Meta分析結(jié)果顯示，TGP聯(lián)合MTX及LEF治療RA在改善DAS28評分方面優(yōu)于對照組。見圖3。

圖3 DAS28 Meta分析Fig.3 Meta-analysis of DAS28

2.4.2 總有效率共納入13項RCTs研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.36，I2=8%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=7.33，P<0.000 01，OR=3.95，95%CI（2.73，5.70），治療組與對照組在總有效率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

考慮到TGP發(fā)揮作用時間較長，通常情況下12周后發(fā)揮作用，因此對總有效率按干預(yù)時間≤12周和干預(yù)時間>12周進(jìn)行亞組分析。有6項研究干預(yù)時間>12周，合并分析總異質(zhì)性，P=0.26，I2=24%，顯示各研究間的效應(yīng)值差異具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Z=5.26，P<0.000 01，OR=3.78，95%CI（2.30，6.21），治療組與對照組在對RA患者干預(yù)時間>12周療效有效率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明TGP聯(lián)合MTX及LEF治療RA在總有效率方面優(yōu)于對照組。見圖4。

圖4 總有效率Meta分析Fig.4 Meta-analysis of total efficiency

2.4.3 不良反應(yīng)率納入13項RCTs研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無異質(zhì)性（P=0.24，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=4.90，P<0.000 01。合并RR=0.52，95%CI（0.40，0.67），結(jié)果表明TGP聯(lián)合MTX及LEF組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。見圖5。

圖5 不良反應(yīng)Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse reactions

兩組主要不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)、肝功能異常和白細(xì)胞減少等。由于胃腸道不良反應(yīng)患者大都能耐受，且大多為一過性，均在繼續(xù)治療或停藥過程中消失。故針對相對比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)肝功能異常和白細(xì)胞減少進(jìn)行了亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，TGP聯(lián)合MTX及LEF組在肝功能異常發(fā)生率［RR=0.31，95%CI（0.23，0.42），P<0.000 01］和 白 細(xì) 胞 減 少 發(fā) 生 率［RR=0.21，95%CI（0.06，0.74），P=0.02］方面均低于對照組。見圖6和圖7。

圖6 肝功能異常Meta分析Fig.6 Meta-analysis of abnormal liver function

圖7 白細(xì)胞減少Meta分析Fig.7 Meta-analysis of leukopenia

2.4.4 臨床癥狀改善情況

2.4.4.1 晨僵時間共納入10項RCTs。合并分析總異質(zhì)性P<0.000 01，I2=94%，顯示各組之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=4.63，F(xiàn)=5.491，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并SMD=-1.66，95%CI（-2.36，-0.95），Meta分析結(jié)果顯示，TGP聯(lián)合MTX及LEF組晨僵時間低于對照組。見圖8。

圖8 晨僵時間Meta分析Fig.8 Meta-analysis of morning stiffness

2.4.4.2 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)共納入11項RCTs。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間具異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=2.88，F(xiàn)=2.683，P=0.004，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并MD=-2.32，95%CI（-3.90，-0.74），表明TGP聯(lián)合MTX及LEF組與對照組在減少RA患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。

圖9 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)Meta分析Fig.9 Meta-analysis of swollen joint count

2.4.4.3 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)共納入10項RCTs。合并分析總異質(zhì)性P=0.11，I2=37%，顯示各組之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=19.25，F(xiàn)=1.034，P<0.000 01，表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。MD=-1.29，95%CI（-1.42，-1.16），表明TGP聯(lián)合MTX及LEF組與對照組在減少關(guān)節(jié)壓痛數(shù)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖10。

圖10 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)Meta分析Fig.10 Meta-analysis of tender joint count

2.4.5 實驗室檢測指標(biāo)改善情況

2.4.5.1 RF共納入9項RCTs。合并分析總異質(zhì)性P<0.000 01，I2=98%，顯示各組之間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，Z=4.70，F(xiàn)=0.741，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并SMD=-3.56，95%CI（-5.05，-2.07），表明TGP聯(lián)合MTX及LEF組與對照組比較降低RF更顯著。見圖11。

圖11 RF Meta分析Fig.11 Meta-analysis of RF

2.4.5.2 ESR有13項RCTs報道ESR。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間具有異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=3.41，P=0.000 6，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并MD=-5.10，95%CI（-8.02，-2.17），表明TGP聯(lián)合MTX及LEF組降低ESR水平優(yōu)于對照組。見圖12。

圖12 ESR Meta分析Fig.12 Meta-analysis of ESR

2.4.5.3 CRP共納入11項RCTs。合并分析總異質(zhì)性P<0.000 01，I2=96%，顯示各組之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Z=3.45，P=0.000 6，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并SMD=-1.08，95%CI（-1.70，-0.47），表明TGP聯(lián)合MTX及LEF組降低CRP水平優(yōu)于對照組。見圖13。

圖13 CRP Meta分析Fig.13 Meta-analysis of CRP

2.4.6 敏感性分析選擇改變效應(yīng)模型的方法來對本次Meta分析的敏感性進(jìn)行評估，觀察改變效應(yīng)模型后的RR（OR）和MD（SMD）的變化。結(jié)果顯示改變效應(yīng)模型后RF、CRP指標(biāo)的SMD變化較大，結(jié)果可能存在一定風(fēng)險。其余指標(biāo)的RR（OR）和MD（SMD）變化不大，可認(rèn)為結(jié)果較為穩(wěn)健。比較結(jié)果見表3。

表3 敏感性分析Tab.3 Sensitivity analysis

2.4.7 發(fā)表偏倚分析總有效率、不良反應(yīng)率、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、肝功能異常情況倒漏斗圖均未見顯著不對稱，提示上述Meta分析納入的文獻(xiàn)不存在明顯發(fā)表偏倚，系統(tǒng)評價得出的結(jié)果可信。晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP倒漏斗圖無置信區(qū)間，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險。其余研究所納入的文獻(xiàn)小于10篇，故不宜做倒漏斗圖分析其發(fā)表偏倚。見圖14。

圖14 發(fā)表偏倚分析Fig.14 Analysis of publishing bias

3 討論

經(jīng)過嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本Meta分析最終納入18項RCTs，共計1 840例，主要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果顯示，TGP聯(lián)合MTX及LEF治療RA在改善DAS28評分方面優(yōu)于對照組。TGP聯(lián)合MTX及LEF組在總有效率及干預(yù)時間>12周的有效率方面均與對照組存在統(tǒng)計學(xué)差異，且進(jìn)行敏感性分析后，結(jié)局指標(biāo)與基礎(chǔ)分析結(jié)果大部分一致，提示TGP聯(lián)合MTX及LEF組能有效改善RA的臨床療效，且優(yōu)于對照組。

在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，無論是不良反應(yīng)發(fā)生率，還是肝功能異常發(fā)生率及白細(xì)胞減少發(fā)生率，TGP聯(lián)合MTX及LEF組均較對照組顯著降低，敏感性分析也顯示，結(jié)果較為穩(wěn)健，結(jié)果提示TGP聯(lián)合MTX及LEF組可有效抑制不良反應(yīng)的發(fā)生。次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果顯示，TGP聯(lián)合MTX及LEF組晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均較對照組顯著改善，提示TGP聯(lián)合MTX及LEF能顯著改善RA臨床常見癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量。ESR、CRP及RF是RA實驗室檢測常用指標(biāo)［29］，TGP聯(lián)合MTX及LEF組RF、ESR、CRP均較對照組顯著降低，提示TGP聯(lián)合MTX及LEF組可一定程度改善RA實驗室檢查指標(biāo)。既往研究表明，MTX聯(lián)合LEF治療RA的療效顯著，但也存在胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，一定程度限制其臨床應(yīng)用［30］。TGP雖療效較MTX與LEF緩和，但仍能改善RA病情，并能調(diào)節(jié)患者的免疫功能，且不良反應(yīng)較?。?1］。本研究結(jié)果顯示，TGP聯(lián)合MTX及LEF治療RA不僅能提高臨床療效，且可減少MTX及LEF的不良反應(yīng)發(fā)生率。

研究表明，MTX是葉酸還原酶抑制劑，其治療RA的作用機(jī)制有：①主要通過抑制二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中-C基團(tuán)轉(zhuǎn)移作用受阻，抑制DNA合成，進(jìn)而抑制滑膜細(xì)胞增殖［32］；②調(diào)控Th1/Th2、Th17/Treg平衡，而抑制慢性滑膜炎癥［33-34］；③調(diào)控腺苷相關(guān)通路，抑制RA滑膜炎癥［35］；④抑制MMP-1、MMP-2等多種MMPs表達(dá)，從而抑制關(guān)節(jié)骨破壞［35］；⑤MTX可通過上調(diào)血清OPG、降低RANKL表達(dá)，競爭性抑制RANK和RANKL的結(jié)合，調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG通路而抑制骨破壞［36］。LEF治療RA的作用機(jī)制有：①通過其代謝產(chǎn)物A771726抑制線粒體二氫葉酸脫氫酶而抑制嘧啶的合成，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖［37］；②A771726抑制p38 MAPK通路從而抑制滑膜炎癥浸潤［38］；③作用于AHR-CRP信號以抑制骨侵蝕［39］；④抑制MMP-1、MMP-9等MMPs表達(dá)，從而抑制關(guān)節(jié)骨破壞［40-41］。TGP治療RA的作用機(jī)制有：①抑制MMP-1、MMP-3等MMPs表達(dá)［42］；②調(diào) 控Th1/Th2平衡，抑制 慢 性滑膜炎癥［42］；③調(diào)控EP-GPCRs-cAMP及Ras-Raf-MEK-ERK通路抑制慢性滑膜炎癥［42］。因此，TGP聯(lián)合MTX與LEF既可通過作用于調(diào)控Th1/Th2平衡及抑制MMPs表達(dá)而發(fā)揮協(xié)同增效作用，又能通過各作用靶點而發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用，從而改善RA臨床常見癥狀及體征，改善RA實驗室檢查指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量。

藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MTX口服后，吸收速率快，半衰期為7~10 h，并大量蓄積于肝臟，小劑量持續(xù)性使用可能引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，從而導(dǎo)致藥源性肝損害［43］?？诜﨤EF，吸收速率也快，并在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)锳771726，持續(xù)性使用可能引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，從而導(dǎo)致藥源性肝損害［44］。白芍總苷可通過調(diào)控氨基酸循環(huán)和谷胱甘肽代謝而對CCl4誘導(dǎo)的ALI、ALT、AST升高及肝細(xì)胞凋亡和炎癥有保護(hù)作用［45］。臨床研究顯示，TGP與MTX及LEF聯(lián)合用藥患者12周內(nèi)肝功能異常的發(fā)生率較不用TGP顯著降低［46-47］。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)TGP聯(lián)合MTX及LEF組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，證實TGP可通過保護(hù)肝臟而降低MTX及LEF所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

本研究的不足之處主要有：①晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險；②納入的18篇RCTs僅有4項具有明確的隨機(jī)方法，12項隨機(jī)方法不明，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法；有7項存有數(shù)據(jù)脫落，有1項存有選擇性報道，缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計，可能造成偏倚；③試驗組及對照組最小樣本量均為15例，試驗組最大樣本量為132例，對照組最大樣本量為136例，大多數(shù)研究樣本量偏少，樣本量估算和意向性分析均不明確，且存在樣本脫落，可能造成一定偏倚；④雖然主要結(jié)局指標(biāo)有DAS28、總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，但總有效率屬于間接性結(jié)局指標(biāo)，仍需增加更多“金標(biāo)準(zhǔn)”以客觀評價療效；⑤晨僵、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)的評價具有主觀性，可能引起實施偏倚和結(jié)局評價過程中的測量偏倚；⑥TGP的起效時間較長一般>12周，而納入的18篇RCTs僅有6項，可能造成一定偏倚；⑦18項RCTs試驗方案給藥劑量、方法和強度不同，導(dǎo)致了本研究具有一定的局限性；⑧分組選擇時未充分考慮患者的病情嚴(yán)重程度等因素，可能造成一定偏倚；⑨18項RCTs僅有2項在國外發(fā)表，可能存在發(fā)表偏倚；⑩18項RCTs均為陽性結(jié)果，未見陰性結(jié)果發(fā)表，可能存在發(fā)表偏倚；?僅有3項RCTs為多中心研究，其余15項均為單中心研究，且部分試驗設(shè)計不夠完備，降低了研究結(jié)果的證據(jù)強度。

因此，當(dāng)前Meta分析結(jié)果表明，TGP聯(lián)合MTX及LEF能有效改善RA的臨床療效，可有效抑制不良反應(yīng)發(fā)生率。TGP聯(lián)合MTX及LEF能改善RA臨床常見癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量，且一定程度改善RA實驗室檢查指標(biāo)。建議今后TGP聯(lián)合MTX及LEF治療RA的RCTs開 展時，注意以 下幾點：①邀請RCTs方法學(xué)和循證醫(yī)學(xué)專家參與設(shè)計規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCTs研究方案；②RCTs實施前在中國臨床試驗注冊中心或美國ClinicalTrials.gov進(jìn)行注冊；③鼓勵陰性結(jié)果發(fā)表，以提供更全面、科學(xué)、客觀的臨床治療證據(jù)。