活性氧調(diào)節(jié)因子1和c-反應(yīng)蛋白評估重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床價值

李春苗 馬 玲 翟展藝

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAHS)是最常見的睡眠呼吸障礙性疾病，睡眠期間上呼吸道部分或完全阻塞，伴隨著間歇性缺氧、交感神經(jīng)亢進和睡眠不連續(xù)等臨床特征。全世界OSAHS患者將近10億，其中約一半的患者為中度至重度[1]。中國是OSAHS的高發(fā)國家，約有1.7億的患者，中重度患者超過6 000萬，且半數(shù)以上合并心血管疾病[2]。OSAHS可增加高血壓、心律失常、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的發(fā)病率和病死率[3-5]。但目前對OSAHS的重視程度還不夠，往往在患者出現(xiàn)靶器官損壞，如心律失常、心力衰竭、冠心病時才得到診治。因此，早期預(yù)測重度OSAHS并進行合理治療意義重大。研究[6]顯示，OSAHS是高血壓、動脈粥樣硬化的危險因素。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高與冠心病患者病情密切相關(guān)，但是否可反映OSAHS嚴(yán)重程度尚不明確。活性氧調(diào)節(jié)因子1(reactive oxygen regulatory factor 1，Romo1)是一種新型蛋白質(zhì)，可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，在許多與高氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的疾病中，Romo1水平均升高[7-9]。本文通過檢測OSAHS患者外周血中CRP和Romo1的表達(dá)水平，分析兩者對重度OSAHS的評估價值，為OSAHS治療和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年6月在駐馬店市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的OSAHS患者160例，其中男性94例，女性66例，年齡32～73歲，平均(54.6±7.9)歲。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)將患者分為輕度組(AHI 5～15次/小時，47例)，中度組(AHI 16～30次/小時，62例)和重度組(AHI≥30次/小時，51例)。同時期招募30名來院體檢的健康者為對照組，男性18例，女性12例，年齡36～65歲，平均(55.4±6.2)歲。4組研究對象年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組研究對象一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②首次因夜間睡眠打鼾、憋氣、白天嗜睡等癥狀來院就診；③就診前未接受任何相關(guān)治療；④近3個月內(nèi)未服用安眠類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞性或混合型的睡眠呼吸障礙性疾病；②肺部或其他部位的炎癥性疾病；③免疫性疾??；④肝腎功能障礙或腫瘤疾病。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，根據(jù)C反應(yīng)蛋白檢測試劑盒檢測外周血中CRP的濃度。Romo1免疫測定試劑盒(EIAab Science，武漢)測量血清Romo1水平。采用YH-2000A多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀夜間連續(xù)監(jiān)測入選對象的睡眠時間>7 h，收集參數(shù)包括AHI值、平均經(jīng)皮血氧飽和度(percutaneousoxygensaturation，SpO2)、最低SpO2和血氧飽和度低于90%的時間比率(the percentage of time spent at SpO2below 90%，TS90%)。采用Pearson相關(guān)性分析重度OSAHS患者CRP和Romo1與AHI、SpO2、最低SpO2和TS90%的相關(guān)性，受試者工作特征曲線評估Romo1和CRP對重度OSAHS的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 組間Romo1和CRP水平比較 4組間Romo1和CRP水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且重度OSAHS組Romo1和CRP水平高于其他3組(P均<0.05)。見表2。

表2 4組Romo1、CRP水平比較

2.2 重度OSAHS組Romo1和CRP與AHI和氧飽和度指標(biāo)的相關(guān)性 Romo1和CRP與AHI和TS90%呈正相關(guān)，與平均SpO2和最低SpO2呈負(fù)相關(guān)。見圖1和表3。

圖1 重度OSAHS組Romo1和CRP與AHI和氧飽和度指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 Romo1和CRP與AHI和氧飽和度指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 Romo1、CRP對重度OSAHS的評估價值 Romo1預(yù)測重度OSAHS的AUC(95%CI):0.875(0.841～0.901)，敏感度為0.821，特異度0.810。CRP預(yù)測重度OSAHS的AUC(95%CI):0.764(0.735～0.782)，敏感度為0.784，特異度0.762。 Romo1預(yù)測重度OSAHS臨床價值高于CRP(Z=5.320，P<0.001)。見圖2。

注：A為Romo1的預(yù)測價值，B為CRP的預(yù)測價值。

3 討論

OSAHS是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，其特點是反復(fù)發(fā)作的呼吸暫?；蚝粑蛔惆樯虾粑雷枞瑢?dǎo)致胸內(nèi)負(fù)壓升高、睡眠片段化和睡眠期間間歇性缺氧。OSAHS與心血管疾病之間存在密切關(guān)系，其可通過增加交感神經(jīng)活動、全身炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，成為心血管疾病的重要危險因素[11]。間歇性缺氧和相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致持續(xù)的動脈粥樣硬化和心血管或腦血管疾病發(fā)病率的升高[12]。因此,早期預(yù)測重度OSAHS的發(fā)生，給予積極對癥治療對降低心血管疾病的發(fā)生具有一定幫助 。以往研究[13]顯示，OSAHS患者血清ROS升高，ROS的過量可產(chǎn)生引起氧化應(yīng)激，這導(dǎo)致包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA在內(nèi)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷。在病理情況下，過量形成的ROS與清除之間的不平衡可能導(dǎo)致ROS積累。線粒體被認(rèn)為是ROS的主要來源，據(jù)報道線粒體Romo1參與ROS的產(chǎn)生，Romo1可能在正常細(xì)胞增殖期間的氧化還原信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用[14-15]。OSAHS的主要病理生理學(xué)特征之一是慢性間歇性低氧，并可通過調(diào)節(jié)線粒體功能引起靶器官損傷，因此Romo1是否對重度OSAHS有預(yù)測價值，目前尚不明確。

在本研究中，重度OSAHS患者的血清Romo1升高，血清Romo1與AHI呈正相關(guān)，提示Romo1水平可能與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究[9,16]顯示，OSAHS患者中Romo1的水平增加，并與患者的肺功能相關(guān)。另外，在OSAHS患者中循環(huán)CRP升高，CRP被認(rèn)為是全身性炎癥的有效生物標(biāo)志物[17]。在本次研究中，重度OSAHS患者血清中Romo1和CRP與對照組相和輕中度OSAHS患者比較顯著增加。Karamanli等[18]研究顯示，在OSAHS患者中隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，外周血中CRP的水平隨之增加，且患者經(jīng)過經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣后，CRP的水平明顯降低。眾所周知，OSAHS的特征是在睡眠期間反復(fù)發(fā)生完全或部分上呼吸道阻塞，重復(fù)性呼吸暫停發(fā)作引起的間歇性缺氧，這可能是導(dǎo)致Romo1升高的原因，而Romo1的升高則可能調(diào)節(jié)核因子κB(系統(tǒng)性炎癥的主要途徑)并誘導(dǎo)CRP升高[19]。OSAHS患者血氧飽和度降低具有顯著的特征，伴有呼吸暫停和低通氣，本研究中重度OSAHS組Romo1和CRP與AHI呈正相關(guān)，與平均SpO2、最低SpO2呈負(fù)相關(guān)，提示Romo1和CRP可反映OSAHS的嚴(yán)重程度。Ye等[20]研究顯示，OSAS患者血清Romo1的升高與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能成為監(jiān)測OSAS嚴(yán)重程度和治療效率的重要參數(shù)。

隨著OSAHS患者中AHI的逐漸升高，機體內(nèi)的代謝紊亂和炎性反應(yīng)會進一步加劇。OSAHS夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停和低通氣造成慢性間歇低氧血癥、二氧化碳潴留、交感神經(jīng)興奮性增加、全身炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)或加重代謝紊亂[21]。炎癥因子的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的增加有關(guān)，OSAHS患者長期的缺氧使機體氧化與抗氧化間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致活性氧自由基在體內(nèi)堆積，引起組織和細(xì)胞毒性損傷。缺氧及氧化應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)是 OSAHS繼發(fā)其他器官損傷的基礎(chǔ)，慢性間歇性低氧引起的的氧化應(yīng)激狀態(tài)是OSAS產(chǎn)生機體損傷的關(guān)鍵[22]。本研究收集的病例數(shù)較少，且均為本院病例，研究結(jié)果可能存在一定的局限性。另外，本研究未分析OSAHS患者治療后，外周血中Romo1和CRP的變化情況。后續(xù)將聯(lián)合多家醫(yī)院，收集更多的病例，進行多中心臨床研究，充分闡明Romo1對重度OSAHS的臨床預(yù)測價值。

綜上所述，OSAHS與機體的慢性缺氧和炎癥反應(yīng)有關(guān)，Romo1預(yù)測重度OSAHS的臨床價值高于CRP，有望在臨床上推廣。