新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥的影響因素分析

黃 俊，崔 昊，曹 博，鄧 歡，宋立強，劉貴賓，陳潤開，陳 凜，衛(wèi) 勃

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科醫(yī)學(xué)部，全軍普通外科研究所，北京，100853；2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

胃癌是世界上發(fā)病率第5位的惡性腫瘤，死亡率高居惡性腫瘤第4位[1]。我國是胃癌發(fā)病人數(shù)最多的國家，且確診時大多數(shù)患者已發(fā)展為局部進展期[2]，根治性手術(shù)切除仍是進展期胃癌綜合治療最主要的方式。近年，有關(guān)新輔助化療對胃癌患者預(yù)后影響的研究不斷取得進展。MAGIC[3]、FNCLCC/FFCD[4]、FLOT[5]等多項大型臨床試驗研究結(jié)果指出，新輔助化療能有效降低腫瘤分期、消除腫瘤微轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后；目前，新輔助化療已被各國學(xué)者廣泛接受，并被納入《日本胃癌指南》[6]與《CSCO中國胃癌指南》[7]，成為胃癌圍手術(shù)期治療中的重要一環(huán)。新輔助化療能降低腫瘤分期，使進展期胃癌患者獲得手術(shù)機會，并提高腫瘤的R0切除率[8]，但經(jīng)過化療后，腫瘤組織因化療而發(fā)生纖維化改變，使解剖結(jié)構(gòu)不清、間隙模糊、水腫、粘連，極大地增加了手術(shù)難度[9]。新輔助化療是否會增加胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥，依舊是我們需要考慮的問題。既往多項研究表明，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)由于術(shù)后康復(fù)快，并發(fā)癥少，且患者遠期生存相較傳統(tǒng)開腹手術(shù)并無明顯差異，已成為替代開腹手術(shù)治療早期胃癌的手術(shù)方式[10-13]。同時多項研究證實，新輔助化療后行腹腔鏡胃癌根治術(shù)是安全、可行的，不會增加術(shù)后嚴重并發(fā)癥與死亡率[14-16]。機器人胃癌根治術(shù)是微創(chuàng)手術(shù)的創(chuàng)新性應(yīng)用，越來越多的臨床試驗報道了機器人手術(shù)治療胃癌的安全性[17-18]。與腹腔鏡手術(shù)相比，機器人手術(shù)具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢，包括高清的3D視角、儀器的高自由度、畫面的震顫過濾及更好的人體工程學(xué)設(shè)計[19]。腹腔鏡胃癌根治術(shù)由于操作活動受限，術(shù)者需更長的學(xué)習(xí)周期，相較而言，機器人胃癌根治術(shù)的學(xué)習(xí)周期會更短[20]。但機器人手術(shù)的準(zhǔn)備時間、術(shù)中更換器械時間較長，導(dǎo)致機器人手術(shù)總體用時多于腹腔鏡手術(shù)。截至目前，關(guān)于機器人手術(shù)治療新輔助化療后胃癌的術(shù)后并發(fā)癥鮮有報道，因此我們開展本研究，以評估影響新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)的安全可靠性，總結(jié)影響術(shù)后并發(fā)癥的危險因素，以期為新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)的臨床應(yīng)用作一參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用回顧性方法。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前胃鏡病理、超聲內(nèi)鏡、腹部CT或PET-CT證實為胃癌；(2)術(shù)前經(jīng)多學(xué)科討論評估可行新輔助化療；(3)術(shù)前未合并其他部位腫瘤；(4)患者條件適宜行機器人胃癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)術(shù)前合并嚴重基礎(chǔ)疾病，存在心、肝、腎等重要臟器障礙，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級>Ⅲ級；(3)殘胃癌，有胃部手術(shù)史。按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將2012年11月至2020年10月解放軍第一醫(yī)學(xué)中心新輔助化療后行機器人胃癌根治術(shù)的89例患者納入本研究，其中男68例(76.4%)，女21例(23.6%)，平均(58.7±10.6)歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)平均(23.5±3.1)kg/m2，有腹部手術(shù)史13例(14.6%)，合并基礎(chǔ)疾病38例(42.7%)。新輔助化療≥5次19例(21.3%)，<5次70例(78.7%)，兩組化療后pTNM0～Ⅰ期患者比例分別為10.5%(2/19)與17.1%(12/70,χ2=0.494，P=0.482)。

1.2 新輔助化療方案與療效評估 89例接受新輔助化療的患者中，81例接受雙藥聯(lián)合的化療方案，8例接受三藥聯(lián)合的化療方案。新輔助化療方案均經(jīng)過多學(xué)科討論評估化療療效并商定手術(shù)時間，根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版[21],將新輔助化療療效評估為：完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進展。

1.3 手術(shù)方法 依照《第五版日本胃癌診療指南》標(biāo)準(zhǔn)[6]，行全胃或次全胃切除聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)[22-25]。消化道重建分別采用食管胃吻合(29例)、Roux-en-Y吻合(57例)、Billroth-Ⅱ吻合(2例)與Billroth-Ⅰ吻合(1例)。機器人手術(shù)操作參照《機器人胃癌手術(shù)專家共識(2015版)》標(biāo)準(zhǔn)進行[26]。

1.4 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)：(1)術(shù)后并發(fā)癥情況包括術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況、嚴重程度分級。(2)影響新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素考慮：性別、年齡、BMI、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會評分、合并癥、腹部手術(shù)史、術(shù)中出血、手術(shù)時間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、新輔助化療方案、新輔助化療次數(shù)、新輔助化療反應(yīng)、新輔助化療后TNM分期、病理分型、切除范圍、腫瘤長徑、神經(jīng)侵犯、血管侵犯。評價標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后并發(fā)癥按Clavien-Dindo并發(fā)癥系統(tǒng)進行分級。本研究中，術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥定義為Clavien-Dindo分級≥2級的并發(fā)癥，如果患者存在1種以上并發(fā)癥，按最嚴重的并發(fā)癥記錄。并發(fā)癥分級≥Ⅲa級為嚴重并發(fā)癥。

1.5 隨訪 采用電話或門診方式進行術(shù)后隨訪，隨訪截至2021年10月。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 納入的89例患者中，26例(29.2%)于術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生Clavien-Dindo分級≥Ⅱ級的術(shù)后并發(fā)癥。具體各并發(fā)癥所占比例見表1。其中8例(9.0%)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(Clavien-Dindo分級≥Ⅲa級)，分別為吻合口漏3例、腹腔出血1例、呼吸功能障礙3例、因肺炎圍手術(shù)期死亡1例。

表1 術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥及Clavien-Dindo分級[n(%)]

2.2 術(shù)后并發(fā)癥的危險因素分析 單因素logistic分析結(jié)果顯示，新輔助化療后行機器人胃癌根治術(shù)后 30 d內(nèi)并發(fā)癥與腹部手術(shù)史、手術(shù)時間有關(guān)(P<0.05)，見表2。將單因素分析中P<0.2的指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示，腹部手術(shù)史、手術(shù)時間>280 min是新輔助化療行機器人胃癌根治術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 新輔助化療后行機器人胃癌根治術(shù)患者術(shù)后30 d并發(fā)癥影響因素的單因素分析[n(%)]

表3 新輔助化療后行機器人胃癌根治術(shù)患者術(shù)后30 d并發(fā)癥影響因素的多因素分析

2.3 術(shù)后遠期生存 本研究中89例患者的隨訪率為91.0%(81/89)，隨訪時間為2012年11月至2020年10月，中位隨訪時間46個月；3年總體生存率為57.3%，3年無病生存率為51.6%；術(shù)后有并發(fā)癥與無并發(fā)癥患者的3年總體生存率分別為52.4%與59.4%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.355)；3年無病生存率分別為38.6%與57.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.400)，見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線的比較(A：總體生存曲線；B：無病生存曲線)

3 討 論

對于進展期胃癌，新輔助化療可有效降低胃癌分期，提高腫瘤的R0切除率，從而改善患者預(yù)后[3-5]。目前的研究表明，新輔助化療在圍手術(shù)期并未產(chǎn)生負面效果。新輔助化療不會增加術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后死亡率，并且能有效延長胃癌患者的術(shù)后生存周期[27-28]。雖然關(guān)于機器人胃癌根治術(shù)的適應(yīng)證仍存在爭議，但近年關(guān)于機器人胃癌根治術(shù)的相關(guān)研究表明，相較腹腔鏡手術(shù)，機器人胃癌根治術(shù)是安全、可行的，并且手術(shù)創(chuàng)傷更小，術(shù)后康復(fù)更快，且能在更短的時間內(nèi)熟練掌握[29-30]。據(jù)我們所知，目前新輔助化療后行機器人胃癌根治術(shù)的研究較少，因此我們開展本研究，旨在探討新輔助化療后行機器人胃癌根治術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險因素，為探索接受新輔助化療行機器人胃癌根治術(shù)的術(shù)后危險因素提供新的證據(jù)。

本研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為29.2%，高于文獻報道(10.2%～19%)[30-32]。這可能因本研究是建立在患者均接受新輔助化療的基礎(chǔ)上。有研究顯示，術(shù)前行新輔助化療會使腹周組織水腫、纖維性顫動，導(dǎo)致正常組織脆弱、解剖間隙模糊等[8]，從而術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率增加；但對于術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生并無顯著影響[16]。既往多項研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后行腹腔鏡胃癌根治術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為26.1%～29.3%[33-35]，與本研究結(jié)果相似。此外，本研究中吻合口漏是新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)后的主要并發(fā)癥，這與相關(guān)研究[36-37]結(jié)果一致。這可以解釋為新輔助化療使吻合口周圍的血供發(fā)生改變，另一種可能的原因是胃癌根治術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)量較多時，可能影響十二指腸殘端周圍的血管供應(yīng)[38]。因此，術(shù)者在清除血管周圍淋巴結(jié)時，尤其全胃切除需清掃較多淋巴結(jié)時，應(yīng)更加小心。

有腹部手術(shù)史的患者，存在嚴重的腹壁粘連，此時機器人胃癌根治術(shù)的第一個關(guān)鍵步驟是粘連松解。接受過開腹手術(shù)的患者較微創(chuàng)手術(shù)的患者粘連更嚴重[39]，這也預(yù)示手術(shù)時間會延長。機器人下進行腹壁粘連松解相對容易，但插入腹腔鏡時存在被腸與腹壁粘連阻擋的風(fēng)險。嚴重的腹部粘連，會使解剖結(jié)構(gòu)變得模糊不清，遮擋術(shù)者視野，增加了術(shù)中出血的風(fēng)險。同時如果患者臍部有手術(shù)瘢痕，我們會選擇從其他位置插入機器人鏡頭，這表示鏡頭不能從可以獲得足夠手術(shù)暴露的位置進入腹腔，極大地增加了手術(shù)風(fēng)險。這提示腹部手術(shù)史能增加機器人胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)的另一項機器人胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥危險因素是較長的手術(shù)時間。本研究中，手術(shù)時間>280 min是新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素(P<0.05)。Kurmann等[40]的研究指出，較長的手術(shù)時間是乙狀結(jié)腸手術(shù)后發(fā)生手術(shù)部位感染的危險因素，較為符合本研究的結(jié)果。考慮原因可能是手術(shù)時間長的胃癌手術(shù)在技術(shù)上比較復(fù)雜，如存在腹部手術(shù)史的患者需要更多的粘連松解，全胃切除術(shù)需要清掃更多的淋巴結(jié)區(qū)域，食管-空腸吻合較胃-空腸吻合更復(fù)雜，需要更多的時間。機器人手術(shù)特定的額外程序，如器械對接準(zhǔn)備時間較長，更換器械相對復(fù)雜，導(dǎo)致操作時間相對較長，增大了感染的風(fēng)險。但積累更多的經(jīng)驗可縮短機器人手術(shù)的準(zhǔn)備時間。有報道稱，經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生施行機器人胃癌根治術(shù)的手術(shù)時間與腹腔鏡胃癌根治術(shù)相當(dāng)[41]。

事實上，短期并發(fā)癥的發(fā)生可能影響患者遠期預(yù)后。Li等[42]開展的一項回顧性研究結(jié)果表明，全胃切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可降低進展期胃癌患者的遠期生存。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)癥組與無并發(fā)癥組的3 年總體生存率分別為52.4%與59.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.355)；3年無病生存率分別為38.6%與57.4%，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.400)。此結(jié)論也進一步證實了新輔助化療可能因縮小了腫瘤范圍，降低了胃癌分期，從而對機器人胃癌根治術(shù)患者的遠期預(yù)后產(chǎn)生有利影響。

當(dāng)然本研究仍存在一定的局限性：(1)回顧性研究存在偏倚，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對不足。為評估新輔助化療后達芬奇機器人胃癌根治術(shù)的作用，一項隨機的臨床試驗將是最理想的。我們盡量規(guī)范了納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，以減少選擇偏倚。(2)單中心研究樣本例數(shù)相對較少，仍需開展大樣本研究以證實本項研究結(jié)果的可靠性。(3)新輔助化療方案并未完全統(tǒng)一，不同化療方案可能導(dǎo)致腫瘤、胃周組織的變化存在差異性，從而影響手術(shù)療效。(4)大多數(shù)參與的外科醫(yī)生是腹腔鏡手術(shù)的專家，但在機器人胃切除術(shù)方面的經(jīng)驗存在差異。

綜上，本研究結(jié)果表明，腹部手術(shù)史、手術(shù)時間>280 min是新輔助化療后機器人胃癌根治術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥的獨立危險因素，對存在以上特征的患者需注意評估手術(shù)風(fēng)險，圍手術(shù)期重點關(guān)注，以減少并預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。