黃芪熟黃散瘀方聯(lián)合維格列汀與纈沙坦治療早期糖尿病腎病療效及對患者血糖和腎功能水平的影響

薛守宇 ， 廉 婷 ，耿愛民，RASSUL(哈薩克斯坦)

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.長安醫(yī)院，陜西 西安 710199；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

糖尿病可引起多種微血管并發(fā)癥，糖尿病腎病是其中的常見類型，可導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷、腎小球硬化性等病理變化，出現(xiàn)蛋白尿癥狀，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，患者需要接受血液透析或腎移植手術(shù)治療，嚴(yán)重者將導(dǎo)致患者死亡[1]。西醫(yī)臨床多采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療糖尿病腎病，并積極控制血糖、血脂、血壓，以延緩病情進(jìn)展。但仍有相當(dāng)一部分患者療效欠佳，腎功能進(jìn)行性下降[2]。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為糖尿病腎病屬于“消渴”“水腫”“虛勞”“腎消”等范疇，以氣陰虧虛為本，瘀血、濁毒、燥熱為標(biāo)。治則以健脾益腎、活血化濁為法。黃芪熟黃散瘀方是臨床治療糖尿病腎病的驗方，兼顧扶正與祛瘀，標(biāo)本兼治[3]。本研究觀察黃芪熟黃散瘀方聯(lián)合維格列汀與纈沙坦治療早期糖尿病腎病對患者C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、24 h尿微量白蛋白排泄率(Urinary microalbumin excretion rate，UAER)、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020年12月收治的早期糖尿病腎病患者128例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各64例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病腎病符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[4]的標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期符合Mogensen分期中Ⅲ期的標(biāo)準(zhǔn)，即早期糖尿病腎病期，UAER為30～300 mg/24 h；②年齡≥18歲，≤75歲；③精神正常；④中醫(yī)辨證符合《糖尿病中醫(yī)防治指南·糖尿病腎病》[5]中“氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證”的標(biāo)準(zhǔn)：其中患者主癥為尿濁、面色晦暗、腰背或肢體酸痛、肢體浮腫、神疲乏力、手足心熱等，次癥為尿頻尿多、畏寒肢冷、心悸不寧、咽干口燥、心悸心痛等，舌脈為舌體瘦薄、質(zhì)紅或紫暗，舌下靜脈迂曲，脈沉細(xì)無力或弦澀；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)高于正常值上限的1.5倍及以上；②易敏體質(zhì)；③伴有糖尿病急性并發(fā)癥；④孕婦；⑤年齡>75歲；⑥伴有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾?。虎卟溉槠谂?。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差；②因各種原因試驗中斷。其中對照組男35例，女29例；年齡22～75歲，平均(52.31±12.01)歲；病程1～13年，平均(6.58±2.14)年。觀察組男32例，女32例；年齡21～73歲，平均(51.89±12.72)歲；病程1～13年，平均(6.52±2.08)年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均嚴(yán)格控制飲食、適度運(yùn)動。制訂科學(xué)的飲食方案，根據(jù)就餐情況、體力活動、血糖監(jiān)測結(jié)果、胃腸道功能等確定膳食組成。合理搭配能量比例，蛋白質(zhì)占每日總能量的1/3以上；脂肪攝入量不能超過30%。保證一日三餐，血糖波動大、易出現(xiàn)低血糖者適當(dāng)加餐，每日進(jìn)餐5～6次。運(yùn)動形式根據(jù)自身體力確定，隨身攜帶糖塊，運(yùn)動時出現(xiàn)低血糖反應(yīng)時及時含服。

1.2.1 對照組：口服維格列汀片(國藥準(zhǔn)字H20193067)50～100 mg/次，2次/d；纈沙坦膠囊(國藥準(zhǔn)字H20040217)80～160 mg/d治療，晨起頓服。長期用藥。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予黃芪熟黃散瘀方聯(lián)合治療。黃芪熟黃散瘀方：黃芪、丹參、茯苓、豬苓各15 g，熟地黃、赤芍、澤瀉各10 g，川芎、三七粉(沖服)、甘草各6 g。上藥加水1000 ml浸泡30 min，大火煮沸后文火煎煮20 min，濾取煎液后藥渣加水再次煎煮。合并兩次煎液，早晚分服。4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療8周后檢測兩組空腹血糖(FBG)、HbA1c、24 h平均血糖(MBG)、平均血糖波動幅度(MAGE)等血糖相關(guān)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、UAER及熱休克蛋白72(HSP72)、CRP、幾丁質(zhì)酶1(CHIT1)水平。于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血標(biāo)本采用日本日立株式會社7600型全自動生化分析儀檢測FBG、HbA1c、SCr、BUN，采用美敦力公司MMT-722動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測，記錄MBG、MAGE。另取一份靜脈血標(biāo)本，置于EDTA抗凝管，室溫靜置1 h后上離心機(jī)處理，4000 r/min離心10 min，取血清采用深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司RT-96A酶標(biāo)儀檢測HSP72、CRP、CHIT1。酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒為上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)品。留取24 h尿液，采用日本日立株式會社7600型全自動生化分析儀檢測UAER。

中醫(yī)證候積分：參考《糖尿病中醫(yī)防治指南·糖尿病腎病》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]共同制定，其中主癥從輕至重分別記為0、2、4、6分，次癥從輕至重分別記為0、1、2、3分。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考2014年美國DM指南的標(biāo)準(zhǔn)中的UAER下降幅度評價，其中UAER下降≥50%為顯效；20%≤UAER下降<50%為有效；<20%為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組連續(xù)治療8周后總有效率為90.63%，高于對照組的76.56%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 見表2。與治療前比較，兩組的FBG、HbA1c、MBG、MAGE下降，且觀察組治療后FBG、HbA1c、MBG、MAGE較對照組低(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表3。與治療前比較，兩組的SCr、BUN、UAER下降，且觀察組治療后SCr、BUN、UAER較對照組低(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后HSP72、CRP、CHIT1比較 見表4。與治療前比較，兩組的HSP72、CRP、CHIT1下降，且觀察組治療后HSP72、CRP、CHIT1較對照組低(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后HSP72、CRP、CHIT1比較

2.5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表5。與治療前比較，兩組的中醫(yī)證候積分下降，且觀察組治療后中醫(yī)證候積分較對照組低(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

3 討 論

糖尿病腎病是引起終末期腎病的重要病因之一，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及遺傳、代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)異常等多種機(jī)制[7]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，虛、瘀是早期糖尿病腎病的基本病機(jī)，氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀滯證是其常見的證型。中醫(yī)典籍《素問·痹論》有云：“痹在于脈則血凝而不流”，現(xiàn)代中醫(yī)提出“消渴腎病”的概念，特指糖尿病腎病。消渴病以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。消渴病程日久耗氣傷陰，可致瘀血內(nèi)停，久病入絡(luò)亦可形成瘀血。腎用失司，濁毒內(nèi)停，使五臟受損、氣血陰陽衰敗[8-9]。

中醫(yī)治療糖尿病腎病時應(yīng)兼顧益氣養(yǎng)陰與化濁祛瘀，黃芪熟黃散瘀方中以黃芪、熟地黃共為君藥，黃芪益氣固表、升陽舉陷；熟地黃滋陰養(yǎng)血、益精填髓，二藥相須為用，增強(qiáng)益氣養(yǎng)血之功。丹參活血祛瘀、養(yǎng)血安神；川芎行氣活血、化瘀止痛；三七粉活血祛瘀、消腫定痛；赤芍清熱涼血、活血祛瘀，四藥共為臣藥，發(fā)揮活血祛瘀之效。佐以茯苓健脾滲濕、寧心安神；豬苓利水滲濕、利尿通淋；澤瀉利水滲濕、泄熱化濁。甘草兼為使藥，緩急和中、調(diào)和藥性。縱觀全方，共奏健脾益腎、活血化濁之功效[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，黃芪熟黃散瘀方聯(lián)合維格列汀與纈沙坦治療早期糖尿病腎病可更好地控制血糖、保護(hù)腎功能、降低中醫(yī)癥候積分，提高療效。這是由于黃芪熟黃散瘀方中黃芪所含有的黃芪多糖具有抗腫瘤、抗衰老、抗輻射、降糖、平衡水鈉等作用，黃芪對早期糖尿病腎病的治療可通過改善腎血流、降低血管通透性、減輕局部氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)實現(xiàn)[12]。熟地黃多糖類成分可改善激素水平，提高腎上腺素表達(dá)；環(huán)烯醚萜苷類成分可改善機(jī)體糖耐量[13]。丹參酮可改善血流變、增加腎區(qū)血流灌注，防止因缺血導(dǎo)致的炎性損傷[14]。川芎所含的川芎嗪、阿魏酸及苯酞成分具有抗血小板聚集、改善血流變、降低血脂等藥理作用；川芎嗪還能夠阻止腎皮質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物生成，抑制腎臟細(xì)胞凋亡[15]。三七總皂苷可抑制血小板聚集、減輕腎區(qū)微血管阻塞，并能降低血清膽固醇，抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程[16]。茯苓所含的茯苓聚糖可降低轉(zhuǎn)化生長因子-β水平而保護(hù)腎功能；茯苓素可與腎胞漿膜醛固酮受體結(jié)合而產(chǎn)生利尿作用[17]。豬苓多糖可增強(qiáng)免疫功能，抑制腎小管對水及電解質(zhì)的吸收，增加尿量[18]。

CRP是一種敏感的炎癥指標(biāo)，其血清水平可靈敏地反映機(jī)體炎癥性損傷程度[19]。幾丁質(zhì)是一種含氮多糖類生物性高分子，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用。CHIT1可能是通過降低機(jī)體內(nèi)幾丁質(zhì)水平而抑制免疫功能、促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展[20]。HSP72是反映器官缺血再灌注損傷的敏感指標(biāo)之一，可早期反映腎小管缺血性損傷程度[21]。研究認(rèn)為，HSP72、CHIT1在早期 2 型糖尿病腎病患者中高表達(dá)，可作為2型糖尿病腎病的早期診斷指標(biāo)[22]。本研究通過檢測HSP72、CRP、CHIT1發(fā)現(xiàn)，黃芪熟黃散瘀方聯(lián)合維格列汀與纈沙坦治療早期糖尿病腎病可降低HSP72、CRP、CHIT1的表達(dá)，減輕腎臟局部炎癥反應(yīng)，這是其治療早期糖尿病腎病的重要機(jī)制之一。

綜上所述，黃芪熟黃散瘀方聯(lián)合維格列汀與纈沙坦治療早期糖尿病腎病可降低HSP72、CRP、CHIT1的表達(dá)，減輕癥狀，控制血糖，保護(hù)腎臟功能。