利心水方治療冠心病心力衰竭療效及對患者心肌纖維化、心肌重構(gòu)的影響

宋曉龍，宋 俊，潘仁友，伍德明，袁春玲

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000)

中國心血管健康與疾病報告2019概要數(shù)據(jù)顯示，保守估計中國至少有450萬慢性心力衰竭患者，患病率為 0.9%，并且隨著年齡增加而增加[1]。心力衰竭危害極大，其5年病死率高達60%～80%，與常見惡性腫瘤相仿[2]。在其病因中，缺血性心臟病排在首要位置，而心室重構(gòu)是心力衰竭的主要發(fā)病機制之一，特別是心肌纖維化[3]。我們課題組通過利心水方干預(yù)冠心病心力衰竭患者，取得較好臨床療效，尤其是在心肌纖維化和心肌重構(gòu)方面，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年2月至12月江蘇省鹽城市中醫(yī)院門診或住院患者，共82例，采用隨機數(shù)字表法，按照治療組與對照組 1∶1 的比例，將患者隨機分為兩組。治療結(jié)束后79例患者完成本項研究，其中治療組脫落2例(1例胃腸道反應(yīng)不耐受，1例失訪)，對照組脫落1例(為失訪)。 本項研究治療組39例，男25例，女14例；平均年齡(70.0±6.72)歲；平均收縮壓(122.73±17.32)mmHg；平均舒張壓(71.02±8.41)mmHg；平均心率(76.24±12.33)次/min，平均病程為(74.39±10.17)個月。對照組40例，男25例，女15例；平均年齡(67.80±6.60)歲；平均收縮壓(125.37±15.12)mmHg；平均舒張壓(74.02±9.12)mmHg；平均心率為(78.32±14.61)次/min，平均病程為(72.65±9.41)個月。兩組患者上述一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組基線均衡。課題經(jīng)江蘇省鹽城市中醫(yī)院倫理委員會批準(2020K14)，所有受試者均簽知情同意書。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：Chi CTR1900026368)。

西醫(yī)診斷標準：冠心病診斷參照中國《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[4]、心力衰竭診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[5]。中醫(yī)診斷：中醫(yī)“心水腫證”辨證標準參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[7]，臨床表現(xiàn)為：心悸，氣短氣急，畏寒肢冷，唇甲青紫，腹大肢腫，小便短少，嚴重者可喘促煩躁，不得平臥，舌胖脈數(shù)。病例納入標準：①年齡18～80歲，性別不限；②符合西醫(yī)“冠心病心力衰竭”、中醫(yī)“心水腫證”診斷標準；③NYHA心功能分級為Ⅱ-Ⅳ級；④遵循自愿原則，簽署知情同意書。排除標準：急性心梗；心衰急性加重期；伴有嚴重肝腎功能不全；妊娠、哺乳期女性；精神疾病、惡性腫瘤等；對研究的藥物過敏者；研究者認為其他不適合納入的情況。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]，服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，不耐受者，換用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、強心藥物、利尿劑等規(guī)范治療；其中ACEI予貝那普利(國藥準字H20000292，10 mg/片)，口服，每日1片；ARB予纈沙坦(國藥準字H20040217，80 mg/片)，口服，每日1片；β受體阻滯劑(國藥準字J20150044，47.5 mg/片)，口服，起始每次半片，每日1次，根據(jù)血壓心率調(diào)整。

1.2.2 治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上口服利心水方，藥物組成(每日劑量)：黃芪30 g，人參、玉竹、當歸、白術(shù)、葶藶子、豬苓、澤瀉各10 g，制附子3 g，桂枝、川芎各6 g，顆粒劑(江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，熱水溶解，分兩次，飯后服，每次50 ml。12周為1個療程。

1.3 觀察指標 ①中醫(yī)證候和癥狀：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，主證：心悸、氣短，乏力，胸悶或痛，畏寒肢冷；次證：肢腫、唇甲青紫、咳嗽，腹脹，尿少等；分無、輕、中、重 4 級，其中主證分別賦值 0、2、4、6 分；次證分別賦值 0、1、3、5 分；②NYHA心功能分級；③心臟彩超：左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(Left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左室射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、每搏輸出量(Stroke volume,SV)；④心肌纖維化指標：Ⅰ型膠原前體C前肽(C-telopeptide of type i collagen,PICP)、Ⅲ型膠原前體的N前肽(N-terminal procollagen Ⅲ propeptide,PⅢNP)、Ⅰ型膠原羧基末端端肽(Carboxyterminal propeptide of typeⅠprocollagen,ⅠCTP)；⑤左心室質(zhì)量(Left ventricular mass,LVM)；⑥左心室質(zhì)量指數(shù)(Left ventricular mass index,LVMI)。

1.4 療效標準 中醫(yī)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。NYHA 心功能療效根據(jù)相關(guān)文獻[6-8]分為：顯效、有效、無效和惡化四級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候改善情況比較 見表1。中醫(yī)證候改善有效率方面，治療組87.18%，高于對照組的 57.50%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)證候改善情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)證候積分均下降(P<0.05)，治療組下降更顯著，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較(分)

2.3 兩組患者NYHA 心功能療效比較 見表3。經(jīng)治療后，治療組NYHA心功能療效為84.62%，明顯優(yōu)于對照組的 57.50%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者NYHA 心功能療效比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療前后心臟彩超結(jié)果比較 見表4。經(jīng)治療后，兩組與治療前比較，治療后LVEDD、LVESD、LVEF、SV較治療前均有改善，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后LVESD、LVEF、SV改善差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后心臟彩超結(jié)果比較

2.5 兩組患者治療前后心肌纖維化指標比較 見表5。與治療前比較，兩組治療后PICP、PⅢNP、ⅠCTP較治療前均有顯著下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后ⅠCTP下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療前后PICP/PⅢNP比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療組治療前后PICP/PⅢNP比值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后心肌纖維化指標比較

2.6 兩組患者治療前后LVM和LVMI比較 見表6。經(jīng)治療后，兩組LVM和LVMI均顯著下降(P<0.05)，相較于對照組，治療組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者治療前后LVM和LVMI比較

3 討 論

心室重構(gòu)是心力衰竭的主要發(fā)病機制之一，心室重構(gòu)主要包括心肌細胞肥大和心肌纖維化兩個方面[9]，心肌細胞本身不具備細胞再生能力，其應(yīng)對各種損傷(包括缺血缺氧、心臟負荷過重等)的修復(fù)機制主要表現(xiàn)為心肌纖維化[10-11]。心肌纖維化的顯著特征是膠原蛋白過量的積累引起心肌細胞功能障礙，最終導(dǎo)致心臟功能障礙，主要機制包括心肌成纖維細胞異常分化和間質(zhì)纖維化[12]。

膠原代謝異常為心肌纖維化的主要病理機制，心肌組織中存在5種類型膠原纖維(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)，Ⅰ型、Ⅲ型膠原二者約占 90%，其余三型總共約占 10%[13]。各種內(nèi)源性或者外源性損傷因素，心肌受損，心肌組織中膠原纖維過量沉積、表現(xiàn)為Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維在間質(zhì)中彌漫性和不成比例地堆積，排列紊亂[14]。PICP是Ⅰ型前膠原在細胞外通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白-1或前膠原羧基末端蛋白酶轉(zhuǎn)化為Ⅰ型膠原產(chǎn)生的，研究發(fā)現(xiàn)，在HF患者中， PICP從心臟組織中釋放進入血液循環(huán)，血清PICP濃度與心肌膠原容積分數(shù)呈正相關(guān)，且血清中PICP水平與射血分數(shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的嚴重程度密切相關(guān)，與HFpEF和HFrEF的病死率相關(guān)[15]。血清PⅢNP 大部分是通過酶前膠原氨基末端蛋白酶由Ⅲ前膠原在細胞外轉(zhuǎn)化Ⅲ型膠原，HF患者血清PⅢNP濃度與心肌膠原容積分數(shù)也呈正相關(guān)，血清PⅢNP水平不管哪種類型心力衰竭，與HF的嚴重程度和預(yù)后相關(guān)[16]。而心肌膠原蛋白的降解主要依靠基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)系統(tǒng)，ⅠCTP在Ⅰ型膠原蛋白的降解過程中以1∶1 的形式被分離下來，釋放到血液中。膠原的交聯(lián)決定了膠原纖維對MMPs降解的抵抗能力，膠原纖維的交聯(lián)越高，則MMPs對ⅠCTP的裂解越低，研究發(fā)現(xiàn)：ⅠCTP/MMP-1比值與心力衰竭住院風(fēng)險獨立相關(guān)。膠原代謝包含膠原的合成與分解兩個方面，血液中血清PICP和PⅢ NP含量可充分反映Ⅰ型和Ⅲ 型膠原的合成水平，而ⅠCTP 的含量可充分反映Ⅰ型膠原蛋白的降解水平[17]。膠原代謝異常是心力衰竭心室重構(gòu)形成過程中的重要機制，通過糾正心力衰竭過程中膠原代謝可抑制心室重構(gòu)，進而改善心功能和心力衰竭預(yù)后?；谛募±w維化是心力衰竭的主要病理表現(xiàn)，以防治心肌纖維化為切入點開展研究，闡釋其科學(xué)內(nèi)涵，是中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭有待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，具有重大意義[18]。本研究針對冠心病心衰，在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，即運用具有臨床研究證據(jù)的西藥，如貝那普利[19]、纈沙坦[8]等，結(jié)合中醫(yī)藥進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合對糾正患者心衰臨床癥狀，改善心肌纖維化，抑制心肌重構(gòu)有更好的臨床效果。

本病屬于中醫(yī)“心衰”范疇，多因外感邪氣、疫毒，飲食不節(jié)，年老久病等因素，導(dǎo)致人體氣血陰陽虧損，臟腑功能障礙，心氣受損，心血運行不暢，氣滯、瘀血、痰飲痹阻心脈；治療上當分清標本主次，采用補虛瀉實，活血化瘀貫穿治療全過程，配合理氣化痰利水之法[20]。全國名老中醫(yī)曾學(xué)文教授提出心系疾病的“氣血水厥說”[21]，在此理論基礎(chǔ)上創(chuàng)立“利心水方”，本方具有益氣溫陽、活血利水之功，方中參芪、桂附溫補心陽；芎歸、澤瀉、豬苓等活血利水；麥冬和白術(shù)益氣養(yǎng)陰。曾老尤其重視在利水同時活血，正所謂“血不利則為水”，曾老認為，心臟病在其發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的過程中，可出現(xiàn)心功能不全，心力衰竭由輕變重，是以心氣虛為主，其后則出現(xiàn)心血瘀、心水腫，重則甚至表現(xiàn)為心厥脫[22]。氣血津液是密切聯(lián)系的，“氣為血之帥，血為氣之母”，心主血脈，心氣充沛方能保證血液在脈絡(luò)中運行，維持正常的生命活動；若心氣衰，則無力推動血液運行，血行不暢則脈道不利，日久必瘀[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)利心水方能夠改善冠心病心力衰竭患者臨床癥狀及心功能，提高心臟射血分數(shù)，糾正膠原比例失調(diào)，對心肌纖維化有一定作用，尤其是在心肌重構(gòu)方面有顯著功效。