地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療輕微型肝性腦病療效及對患者血氨、內(nèi)毒素的影響

孫綠銘，方 榮 ，顧 賢，王又聞

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學中藥學院，上海 200032)

肝性腦病是由嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病癥[1]。輕微型肝性腦病(Mild hepatic encephalopathy，MHE)為肝性腦病的早期階段，該類患者雖無明顯的肝性腦病臨床表現(xiàn)、生化異常，但其經(jīng)電生理檢測或精細的心理測試可作出診斷[2]。據(jù)相關研究報道[3]，MHE患者若不及時進行有效的治療，半年內(nèi)約50%的患者可能進展為有癥狀的肝性腦病。薈萃分析已經(jīng)證實乳果糖能改善MHE的療效，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應[4]。地黃飲子出自劉完素的《素問宣明論方》，其具有補腎陽、滋腎陰及化痰開竅等作用，近年來在神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面有廣泛的臨床應用，尤其是對腦部疾病作用較為明顯[5]。本研究通過對本院收治的74例MHE患者分組進行研究，探討地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療MHE的療效及對血氨、內(nèi)毒素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2021年2月本院收治的74例MHE患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(乳果糖治療)和聯(lián)合組(地黃飲子加乳果糖治療)，每組各37例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

表1 兩組患者一般資料比較

病例納入標準：MHE西醫(yī)診斷標準依據(jù)《實用急癥內(nèi)科》[6]，且腦性肝病<Ⅱ期；MHE中醫(yī)診斷標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]；年齡>18歲；均為肝硬化引發(fā)的MHE；患者及家屬對本研究知情同意。排除標準：近1個月服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜劑者；合并精神疾病者；合并惡性腫瘤者；老年癡呆者；伴有嚴重心、腦、腎等重要臟器疾病者；對本研究所用藥物有過敏史者；合并酒精性肝硬化者；月經(jīng)期或妊娠、哺乳期婦女；不配合治療者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予消除誘因、維持水電解質(zhì)平衡、低蛋白飲食及護肝降酶等常規(guī)支持治療。

1.2.1 對照組:給予乳果糖口服液(國藥準字H20103621)口服，起始劑量為每天30～45 ml，維持每天15～25 ml的劑量，3次/d，連續(xù)治療2周。

1.2.2 聯(lián)合組:在對照組基礎上另給予地黃飲子治療，其中地黃飲子組方：熟地黃30 g，生麥門冬25 g，山茱萸、生姜、石斛、肉蓯蓉、巴戟天、肉桂、薄荷、石菖蒲、遠志、白茯苓各15 g，炮附子、五味子各10 g，桂枝6 g；水煎服，2次/d；連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果評估：兩組患者治療前后分別進行肝性腦病數(shù)字連接試驗(Number connection test，NCT)時間、數(shù)字符號試驗(Digital sign test，DST)評分。具體而言，NCT時間測定[8]：在一張紙上隨機將數(shù)字1～25予以分散，記錄患者用筆以正確順序連接隨機分布的25個數(shù)字所花費的時間，66 s完成且排序正確者為正常，<60 s則為異常。DST：統(tǒng)計患者于90 s內(nèi)寫出數(shù)字的相應符號數(shù)，每正確填寫1個符號記為1分，總分為90分，分數(shù)越高表示患者的認知功能狀態(tài)越好[9]。

1.3.2 肝功能指標比較：采用全自動生化分析儀(型號：X7型，美國貝克曼庫爾特公司)檢測總膽紅素(Total serum bilirubin，TSB)、天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase，AST)及丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，ALT)水平[10]，其中總膽紅素采用氧化酶法進行測定；AST、ALT采用速率法進行測定。

1.3.3 血氨和內(nèi)毒素水平比較：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml測定血氨、內(nèi)毒素水平；其中血氨采用干化學直接顯色法進行測定(試劑盒購于上海信裕生物技術有限公司)；內(nèi)毒素采用偶氮基質(zhì)顯色法進行測定(試劑盒購于上海韻泰信息科技有限公司)。

1.3.4 不良反應比較：于療程結束后比較兩組患者治療期間不良反應。

1.4 療效標準 比較兩組患者臨床療效，依據(jù)《中國肝性腦病診治共識意見》[11]對臨床療效進行評估：NCT、DST評分、肝功能指標、血氨、內(nèi)毒素恢復至正常水平為顯效；NCT、DST評分、肝功能指標、血氨、內(nèi)毒素均有所改善，但未恢復至正常水平為有效；NCT、DST評分、肝功能指標、血氨、內(nèi)毒素無改善為無效；總有效率=(總例數(shù)-無效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用t檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后NCT時間、DST評分比較 見表2。治療前兩組患者NCT時間、DST評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者NCT時間均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組NCT時間低于對照組(P<0.05)；治療后兩組患者DST評分均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組DST評分高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后NCT時間、DST評分比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標比較 見表3。治療前兩組患者TSB、AST及ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者TSB、AST及ALT水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組TSB、AST及ALT水平均低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.3 兩組患者治療前后血氨、內(nèi)毒素水平比較 見表4。治療前兩組患者血氨、內(nèi)毒素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血氨、內(nèi)毒素水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組血氨、內(nèi)毒素水平均低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血氨、內(nèi)毒素水平比較

2.4 兩組患者臨床療效比較 見表5。兩組患者臨床療效分布差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且聯(lián)合組總有效率高于對照組(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.5 兩組患者治療期間不良反應比較 聯(lián)合組有2例紅斑，嘔吐、頭暈各1例，不良反應發(fā)生率為10.81%(4/37)；對照組紅斑、頭暈各1例，不良反應發(fā)生率為5.41%(2/37)。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

肝性腦病的發(fā)病機制目前尚不清楚，MHE為肝性腦病的早期階段，臨床表現(xiàn)主要為定向力差等[12-13]。臨床中常采用乳果糖治療MHE，療效確切，但治療效果還有待進一步提高[14]。探討地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療MHE的療效及對血氨、內(nèi)毒素水平的影響對臨床指導該類患者的治療具有十分重要的意義。

MHE屬中醫(yī)“郁冒”“不寐”等范疇，其病機主要為脾胃虛弱、釀濁成痰，痰濁上蒙腦竅，進而影響大腦的認知功能?！秱s病論》中有“嗜睡、譫語……神經(jīng)昏厥”等肝病致使意識改變的描述?！端貑枴嵴撈分杏小案螣岵≌撸頍?、多臥……脅滿痛，不得安臥”等相關記載?，F(xiàn)代中醫(yī)學認為，治療MHE應以疏肝理氣、健脾和胃為主[15]。

本研究結果提示采用地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療MHE患者可提高患者的認知功能。地黃飲子具有醒腦開竅等作用，可改善患者的認知功能[16-17]。TSB、AST及ALT是臨床中用于評估肝功能的常用指標，能夠反映患者的肝功能狀況[18]；本研究結果表明，治療后兩組患者TSB、AST及ALT水平均降低，且聯(lián)合組TSB、AST及ALT水平均低于對照組，提示采用地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療MHE患者可改善肝功能。本研究中，治療后兩組患者血氨、內(nèi)毒素水平均降低，且聯(lián)合組血氨、內(nèi)毒素水平均低于對照組，提示采用地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療MHE患者可降低血氨、內(nèi)毒素水平。有研究表明[19]，MHE的發(fā)生發(fā)展與氨中毒、內(nèi)毒素血癥等有關，由于肝功能損傷后往往可并發(fā)門靜脈高壓，可在一定程度上影響消化道的蠕動，易引發(fā)腸道功能及生態(tài)紊亂，致使血氨、內(nèi)毒素水平升高。地黃飲子中的熟地黃味甘，性微溫，具有滋陰，補血等作用；生麥門冬味甘、微苦，性寒，具有養(yǎng)陰潤肺，清心除煩等作用；山茱萸味酸、澀，性微溫，具有補肝益腎、澀精固脫之效；生姜味辛，性微溫，具有解表散寒、溫中止嘔等作用；石斛味甘，性微寒，具有益胃生津、滋陰清熱之效；肉蓯蓉味甘、咸，性溫，具有補腎陽，益精血，潤腸通便等作用；巴戟天味甘、辛，性微溫，具有補腎陽，強筋骨，祛風濕之效；肉桂味辛、甘，性大熱，具有補火助陽，引火歸源，散寒止痛等作用；薄荷味辛，性溫，具有疏散風熱，清利頭目，疏肝行氣等作用；石菖蒲味辛、苦，性微溫，具有化濕開胃、醒神益智之效；遠志味苦、辛，性溫，具有安神益智，祛痰之效；白茯苓味甘、淡，性平，具有利水滲濕，健脾寧心的作用[20]；炮附子味辛、甘，性大熱，有補火助陽，逐風寒濕邪等作用；五味子味酸、甘，性溫，可治療津傷口渴，短氣脈虛，心悸失眠等；桂枝味辛、甘，性溫，具有溫通經(jīng)脈，助陽化氣，平?jīng)_降氣等作用。地黃飲子、乳果糖可共同作用，發(fā)揮理氣、健脾和胃、化痰開竅作用的同時，降低血氨，進一步改善臨床癥狀。

綜上所述，采用地黃飲子聯(lián)合乳果糖治療MHE可提高患者的認知功能、改善肝功能，降低血氨、內(nèi)毒素水平，提高臨床療效。