體素內(nèi)不相干運動成像對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的鑒別診斷

劉靜靜，黃雪瑩，黨佩，吳靜，葛鑫，王曉東*

1.西安市胸科醫(yī)院影像科，陜西 西安 710100；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，寧夏 銀川 750004；*通信作者 王曉東 xdw80@yeah.net

腦膠質(zhì)瘤是成人最常見的惡性原發(fā)性腦腫瘤，目前最有效的治療方法為最大安全范圍地切除腫瘤，并輔以同步放療及化療。然而，部分患者術(shù)后行影像學(xué)隨訪時，MR增強圖像上表現(xiàn)為原腫瘤強化區(qū)進行性增大或出現(xiàn)新的強化區(qū)，這種征象除歸因于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)外，也可能由假性進展引起[1]。腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的影像及臨床表現(xiàn)重疊，但兩者后續(xù)臨床治療方案及預(yù)后不同，因此早期正確鑒別診斷腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展對臨床醫(yī)師制訂治療策略和改善預(yù)后均有重要意義。體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）是MR擴散成像中的一種技術(shù)，通過多個b值的組合，可以同時獲得與水分子的擴散和組織血液的灌注相關(guān)的真性擴散系數(shù)（true diffusion coefficient，D）、假性擴散系數(shù)（pesudo-diffusion coefficient，D*）、灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction，f），以評價生物體內(nèi)微觀運動，從而更好地反映病變內(nèi)部的變化情況。本研究擬探討IVIM鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的價值，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年10月—2020年12月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院行手術(shù)并接受放、化療的腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)后，結(jié)果經(jīng)病理證實；②手術(shù)后均行同步放、化療；③患者放化療后定期行影像學(xué)隨訪時，MR增強圖像上表現(xiàn)為原腫瘤強化區(qū)進行性增大或出現(xiàn)新的強化病灶；④所有患者均行MRI常規(guī)及IVIM序列掃描，并且影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有MRI檢查禁忌證者；②MRI圖像因偽影等原因不能評估；③臨床及影像學(xué)資料不完整。最終納入腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者40例，其中男23例，女17例，年齡21～65歲，5例接受二次手術(shù)。根據(jù)二次手術(shù)病理或MRI增強隨訪（＞6個月）確定術(shù)后出現(xiàn)的異常強化灶的性質(zhì)，將病例分為腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組24例與假性進展組16例。所有患者均知情同意，本研究獲得寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：KYLL-2021-540）。

1.2 MRI檢查 選用Philips Medical Systems/Ingenia 3.0T掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線圈。MR掃描序列及參數(shù)：軸位T1WI：TR 2 000 ms，TE 20 ms；軸位T2WI：TR 4 000 ms，TE 107 ms；IVIM：TR 2 727 ms，TE 81 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣128×128，層厚6.0 mm，層間距1.0 mm，激勵次數(shù)2，b值取0、10、20、30、50、80、150、200、500、800、1 500 s/mm2；T1WI增強序列的掃描參數(shù)與T1WI平掃一致，將對比劑釓雙胺0.2 mmol/kg經(jīng)前臂靜脈團注，流速3 ml/s。T1WI增強序列的掃描層數(shù)與IVIM序列保持一致（即兩序列的掃描參數(shù)的層厚及矩陣定位一致），以便后續(xù)勾畫感興趣區(qū)（ROI）。

1.3 圖像后處理及分析 將采集的多b值IVIM序列原始數(shù)據(jù)圖轉(zhuǎn)換為DICOM格式后，導(dǎo)入后處理軟件FireVoxel，在擴散加權(quán)成像（DWI）單、雙指數(shù)模型的擬合計算下，分別得到表觀擴散系數(shù)（ADC）、D、D*及f的偽彩圖（圖1、2）。選取T1WI增強圖像上異常強化病灶最大、最佳層面作為參照層面，在IVIM圖像上勾畫ROI，避免明顯的液性壞死、囊變、出血及大血管區(qū)域，盡可能多地包含增強病灶的實體部分。ROI勾畫完成后，選擇單指數(shù)模型公式S(b)/S(0)=exp(b×ADC)，測量ADC值；選擇雙指數(shù)模型公式S(b)/S(0)=f×exp[-b×D*+(l-f)×exp(-b×D)]，測量D值、D*值及f值，所有參數(shù)重復(fù)測量3次，取平均值，使誤差保持最小。由2位具有5年以上神經(jīng)放射學(xué)臨床經(jīng)驗的主治醫(yī)師完成放射學(xué)評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進行分析。根據(jù)二次手術(shù)組織病理或MRI隨訪結(jié)果，將病例劃分為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組與假性進展組作為分類變量。用Shapiro-Wilk檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布者以±s表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析IVIM各參數(shù)對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的鑒別效能，評估指標(biāo)主要包括曲線下面積（AUC）、最佳診斷閾值以及對應(yīng)的敏感度、特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組與假性進展組IVIM各參數(shù)值比較 復(fù)發(fā)組的ADC值、D值低于假性進展組，D*值及f值高于假性進展組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。

表1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組與假性進展組間定量分析結(jié)果比較（±s）

表1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組與假性進展組間定量分析結(jié)果比較（±s）

注：ADC為表觀擴散系數(shù)，D為真性擴散系數(shù)，D*為假性擴散系數(shù)，f為灌注分?jǐn)?shù)

參數(shù)復(fù)發(fā)組（n=24）假性進展組（n=16）t 值P值A(chǔ)DC值（×10-3 mm2/s） 1.153±0.158 1.355±0.228 -3.314 0.002 D值（×10-3 mm2/s）0.001 D*值（×10-3 mm2/s） 11.258±6.654 9.108±2.302 3.480 0.001 0.914±0.175 1.157±0.250-3.610 f值0.093±0.027 0.069±0.018 3.128 0.003

2.2 IVIM各定量參數(shù)的診斷效能 ADC、D、D*、f值對鑒別診斷腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進展的AUC分別為0.783、0.788、0.729、0.780。D值的AUC最大，D取1.119×10-3mm2/s作為臨界值，診斷敏感度為62.5%，特異度為95.8%。兩組之間鑒別的ROC曲線見圖3，鑒別的敏感度、特異度及最佳臨界值等指標(biāo)見表2。

表2 IVIM各定量參數(shù)的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

3.1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的病理基礎(chǔ) 目前診斷腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進展的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍為病理組織活檢，但對于假性進展患者，穿刺活檢或二次手術(shù)是有創(chuàng)性的，因此多期的影像學(xué)隨訪與臨床表現(xiàn)相結(jié)合是目前最常用的診斷方法。目前常規(guī)MRI鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進展效果有限，兩者均可以出現(xiàn)占位、水腫及異常強化灶表現(xiàn)[2-3]，功能磁共振成像提高了MRI對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的鑒別診斷效能。假性進展是由于相關(guān)治療誘導(dǎo)的局部組織的損傷并伴隨炎癥過程，病理主要表現(xiàn)為細胞水腫、血管內(nèi)皮細胞損傷和血-腦屏障破壞[4]。腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)是腫瘤細胞再次增殖及浸潤所致，其病理學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細胞快速密集增殖、腫瘤新生血管形成及血-腦屏障破壞[5]。鑒于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的病理差異，DWI對兩者的鑒別具有一定的價值。Zhang等[6]分析既往關(guān)于DWI評估腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進展的相關(guān)研究結(jié)果，提出ADC值在兩者的鑒別中具有一定的價值。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組ADC值低于假性進展組，反映了進展腫瘤的高細胞性，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)者腫瘤細胞快速密集增殖，使細胞密度增加，對水分子的擴散運動起到抑制作用，因而腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)ADC值較假性進展低。

3.2 IVIM的基本原理及臨床應(yīng)用 IVIM與傳統(tǒng)的DWI相比，主要優(yōu)勢在于其數(shù)學(xué)模型為雙指數(shù)模型，成像的理論前提是組織細胞內(nèi)血液的微循環(huán)是一種隨機性的運動[7]。IVIM可以通過相關(guān)參數(shù)分別量化分析水分子的真實擴散與毛細血管微循環(huán)灌注[8]，其中D是反映水分子擴散運動的參數(shù)；D*代表與血流灌注（血液微循環(huán)產(chǎn)生）相關(guān)的運動；f代表ROI區(qū)內(nèi)血流灌注與總擴散效應(yīng)的容積比[9]。目前已有IVIM用于鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與治療相關(guān)變化的研究。Liu等[10]的研究提示，IVIM在早期鑒別真假進展中具有潛在價值，有助于早期干預(yù)決策，改善腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，單指數(shù)模型ADC值及雙指數(shù)模型D值、D*值、f值在腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展中均有差異，與王斌等[11]的研究結(jié)果相同。此結(jié)果也符合兩者的病理學(xué)基礎(chǔ)，從而證實IVIM在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進展的鑒別中具有一定的價值。

3.3 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展中IVIM各參數(shù)分析 ADC值是反映組織內(nèi)細胞密度及微觀結(jié)構(gòu)狀態(tài)的傳統(tǒng)參數(shù)[12]，本研究顯示腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組的ADC值及D值均小于假性進展組，與Al Sayyari等[13]的研究結(jié)果相似。ADC值可以作為鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進展的指標(biāo)，其原因為腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)者腫瘤細胞增多，核漿比例變高，高密度的腫瘤細胞及密集排列的細胞核將會使組織內(nèi)水分子的運動受到限制，從而造成ADC值降低[14]；而假性進展無腫瘤細胞生成，且主要為組織的缺血壞死表現(xiàn)，因此擴散相關(guān)參數(shù)ADC值、D值較腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)高。本研究也發(fā)現(xiàn)，盡管ADC值與D值均反映水分子的擴散情況，但腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進展組中的ADC值均大于D值，其原因為ADC值以單指數(shù)模型計算得出，不僅受水分子擴散影響，亦受毛細血管微循環(huán)影響，往往較真實水平高[15-16]。而雙指數(shù)模型的IVIM彌補了DWI的不足，其參數(shù)D值反映純水分子的擴散水平。本研究中ADC值、D值的ROC曲線下面積分別為0.783、0.788，D值鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的診斷效能較高，可能與D值排除了組織中毛細血管內(nèi)微循環(huán)灌注的影響有關(guān)，因此更能真實地反映腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展中水分子的運動情況。

D*值為毛細血管隨機血流微循環(huán)灌注，與組織的微血管密度、平均毛細血管長度、平均血流速度密切相關(guān)[17]，其大小可以反映腫瘤血管的情況，這對于腦膠質(zhì)瘤的分級、評估預(yù)后以及將腫瘤復(fù)發(fā)與治療相關(guān)的變化區(qū)分具有價值[18]。Kim等[19]研究表明，IVIM中的灌注參數(shù)可以評估膠質(zhì)母細胞瘤患者治療后反應(yīng)。本研究結(jié)果中D*值在鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展方面也具有一定的價值，腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組的D*值大于假性進展組，當(dāng)D*值＜10.312×10-3mm2/s時，診斷為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進展的敏感度為66.7%，特異度為81.3%。這可能是因為腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)會出現(xiàn)腫瘤血管增生，組織局部的血流量增大；而假性進展為放射性壞死，其血管會發(fā)生損傷，新生血管減少，因此兩組間D*值具有一定的差別。此外，腦血管動態(tài)對比度敏感性與灌注分?jǐn)?shù)f具有一定的關(guān)聯(lián)性[20]。本研究結(jié)果顯示腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組f值大于假性進展組。而Miyoshi等[21]研究顯示，盡管腦膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進展組的f值低于復(fù)發(fā)組，但兩組間無顯著差異，推測可能與腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展均存在血管通透性的改變有關(guān)。本研究與該研究結(jié)果不同，可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)，因此在后續(xù)研究中仍需擴大樣本量對f值在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進展鑒別中的價值再加以驗證。

3.4 本研究的局限性 ①本研究對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的分組依據(jù)多為影像學(xué)隨訪，較二次手術(shù)病理組織活檢的準(zhǔn)確性低；②本研究時間較短，且樣本量有限，僅對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展方面進行了鑒別，但在臨床工作中，腦膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)還包括放射性壞死，而IVIM對于腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死是否有明確的鑒別診斷意義，仍需更大樣本研究進一步驗證。

綜上所述，DWI單指數(shù)模型中的ADC值及IVIM雙指數(shù)模型中的D*值、D值及f值對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進展的鑒別均具有診斷價值，其中以D值的診斷效能最高，可將其作為臨床鑒別診斷的參考依據(jù)。