神經(jīng)外科術(shù)前停用阿司匹林與圍術(shù)期出血和缺血事件風(fēng)險(xiǎn)

王鑫焱，王昕馨，于 蕓，韓如泉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 麻醉科，北京 100070)

阿司匹林常用于動(dòng)脈粥樣硬化、血栓性疾病的一級或二級預(yù)防，例如冠狀動(dòng)脈疾病、短暫性腦缺血發(fā)作或卒中、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈支架植入術(shù)等[1-2]。 近年來，隨著全球外科手術(shù)和老齡化人口的增加[3-4]，合并使用阿司匹林抗血小板治療的手術(shù)人群顯著增加。擇期手術(shù)前是否需要停用阿司匹林是一個(gè)充滿爭議的問題，將取決于圍術(shù)期嚴(yán)重缺血事件(如心肌梗死、卒中) 與出血事件風(fēng)險(xiǎn)。近期薈萃分析結(jié)果表明，非心臟手術(shù)前停用阿司匹林與否與圍術(shù)期出血或缺血性事件無顯著相關(guān)[5-7]。但是，現(xiàn)有研究排除了神經(jīng)外科手術(shù)，也缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對照研究。神經(jīng)外科圍術(shù)期出血后果嚴(yán)重，而高危患者停用阿司匹林存在的栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)后果同樣嚴(yán)重。本文針對神經(jīng)外科手術(shù)使用阿司匹林與圍術(shù)期出血、缺血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜述，以期為高危患者的圍術(shù)期管理提供參考。

1 阿司匹林

1.1 阿司匹林的歷史及作用機(jī)制

1897年德國化學(xué)家Felix Hoffmann首次合成了阿司匹林，70年后，藥理學(xué)家John Vane闡明了阿司匹林作用機(jī)制——通過非可逆性抑制環(huán)氧合酶1(cyclooxygenase-1, COX-1)降低血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成，進(jìn)而削弱TXA2導(dǎo)致的血管收縮和血小板聚集效應(yīng)，發(fā)揮預(yù)防血栓形成的作用。阿司匹林最初用作退熱和消炎藥，后來因其抗血小板的特性而成為預(yù)防心腦血管疾病的主力軍[2, 8]。

1.2 阿司匹林的臨床應(yīng)用

近年來隨著對阿司匹林研究的逐步深入，除了最初的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用，阿司匹林已經(jīng)成為了預(yù)防心腦血管疾病的一級、二級用藥，其中聯(lián)合用藥和精準(zhǔn)用藥成為研究的熱點(diǎn)[9]。中國多中心臨床試驗(yàn)CHANCE(Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)研究證明，在出現(xiàn)癥狀后24 h內(nèi)可接受治療的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attacks, TIA)或輕微卒中患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在降低前90 d卒中風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于單獨(dú)阿司匹林，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[10]，而CHANCE-2研究聚焦于CYP2C19等位基因功能缺失的人群[11]。除此之外，阿司匹林在作為抗腫瘤藥物的輔助用藥被廣泛研究，一項(xiàng)長達(dá)10年的前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)，每日服用600 mg阿司匹林可以有效預(yù)防林奇綜合征患者中結(jié)直腸癌的發(fā)生[12]。

2 非神經(jīng)外科手術(shù)圍術(shù)期停用阿司匹林抗凝的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)

2018年發(fā)表在Cochrane的系統(tǒng)性綜述與薈萃分析表明，非心臟手術(shù)前是否停用抗血小板治療對于死亡、需要再次外科手術(shù)的出血事件或缺血性事件影響極其微小[5]。而另外一篇關(guān)于阿司匹林、氯吡格雷和雙重抗血小板治療對非心臟手術(shù)出血并發(fā)癥影響的薈萃分析也得到了類似的結(jié)果，即不停藥組與停藥組相比出血風(fēng)險(xiǎn)均沒有顯著升高[13]。在老年(≥65歲)腹腔鏡膽囊切除患者中，與停藥組相比，圍術(shù)期不停用阿司匹林(術(shù)前7 d停用,術(shù)后3 d恢復(fù)服用阿司匹林)組，術(shù)中出血量和輸液量、術(shù)后引流率和引流量、術(shù)后48 h因出血再手術(shù)發(fā)生率和住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

對于非心臟手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)使用抗血小板藥物的系統(tǒng)性綜述有著較好的一致性，但納入的手術(shù)類型主要是膽囊切除術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、結(jié)腸/結(jié)直腸手術(shù)、骨關(guān)節(jié)手術(shù)等類型[15-18]。對于心臟手術(shù)，如不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，關(guān)于術(shù)前是否停用阿司匹林和氯吡格雷得出如下結(jié)論：與目前國內(nèi)指南推薦方案(術(shù)前不停用阿司匹林，但停用氯吡格雷>5 d)相比, 術(shù)前停用阿司匹林會(huì)減少術(shù)后12 h胸腔引流量, 但對輸血量及12 h后引流變化情況無影響; 術(shù)前停用氯吡格雷≤5 d不會(huì)增加術(shù)后12 h胸腔引流量及輸血量, 同時(shí)可能降低圍手術(shù)期心律失常發(fā)生率[19]。

3 神經(jīng)外科手術(shù)圍術(shù)期停用阿司匹林出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)

由于神經(jīng)外科手術(shù)難度極高，術(shù)中循環(huán)管理極其嚴(yán)格，尤其是出血和缺血事件的發(fā)生需要嚴(yán)格把控，所以圍術(shù)期停用阿司匹林的臨床獲益始終存在爭議。本文將“阿司匹林”和 “外科”作為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Cochrane 數(shù)據(jù)庫和Embase數(shù)據(jù)庫[暴露組(既不停藥)指圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林或停藥時(shí)間<5 d的患者，對照組(停藥組)是術(shù)前停止使用阿司匹林≥5 d]。停藥期間可以使用安慰劑或不使用任何抗血小板藥物[5]。圍術(shù)期僅停止使用阿司匹林而使用其他藥物(如肝素)替代治療的排除在外。最終剩余5篇文獻(xiàn)，包括隊(duì)列研究2篇，病例系列研究3例；其中4篇研究為低劑量阿司匹林75或100 mg/d，1項(xiàng)研究包含了阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療。5項(xiàng)研究共納入總?cè)巳?05人，其中圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林或停藥<5 d患者共計(jì)385人，停藥時(shí)間≥5 d的人數(shù)320例。其中4篇文獻(xiàn)紐卡斯?fàn)?渥太華評分(Newcastle-Ottawa Scale，NOS評分)6分，1篇7分[20]；各研究的臨床特點(diǎn)見表 1。

表1 納入研究的基本信息Table 1 Characteristics of the included studies

3.1 出血事件

5篇研究均報(bào)道了出血相關(guān)事件，如術(shù)中失血量或失血事件數(shù)、術(shù)中輸注血液制品數(shù)量、術(shù)后輸注紅細(xì)胞以及因出血需要2次手術(shù)的事件數(shù)(表 2)。

表2 圍術(shù)期出血事件Table 2 Perioperative bleeding events

關(guān)于使用阿司匹林后術(shù)中失血和輸入血液制品的結(jié)果， 研究沒有具體描述[21]，有研究中繼續(xù)使用阿司匹林組術(shù)中失血大于500 mL占4.6%(4/87)，圍術(shù)期輸入血液制品比例為67.8%(59/87)[22]。

另外3篇報(bào)道[23-25]中使用阿司匹林組術(shù)中出血量范圍從210 mL至1 880 mL；停藥組術(shù)中出血量從140 mL至1 540 mL。雖然上述3個(gè)研究暴露組的出血量均略高于對照組，提示圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林可能存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，但各研究兩組之間圍術(shù)期出血量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明神經(jīng)外科圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)較低[23-25]。不停藥組術(shù)后需要輸入紅細(xì)胞平均為1.6 U，而停藥組為1.2 U[23]。圍術(shù)期暴露組與對照組的輸血單位分別是0.16和0.03 U[25]。

各研究中對于出血造成嚴(yán)重不良事件報(bào)道存在一定的差異：暴露組術(shù)后顱內(nèi)出血共15例(17.2%)，對照組發(fā)生22例(26.2%)[22]；有研究顯示，暴露組院內(nèi)死亡23例(23/215, 10.6%)，對照組1例(1/120, 0.8%)[21-22]；還有研究指出術(shù)中再次急性出血暴露組和對照組分別為16例(12.5%)和5例(13.8%)[21]。

脊髓脊柱手術(shù)術(shù)中是否繼續(xù)使用阿司匹林的系統(tǒng)性綜述得出結(jié)論，沒有證據(jù)證明停用阿司匹林與否與術(shù)中出血事件等并發(fā)癥之間存在顯著關(guān)系。脊髓脊柱手術(shù)在術(shù)野范圍、手術(shù)難度和出血事件預(yù)后與顱腦手術(shù)存在較大差別，研究結(jié)果需要謹(jǐn)慎參考。

神經(jīng)外科術(shù)前停止使用阿司匹林的時(shí)間與出血事件相關(guān)。有研究著重關(guān)注了術(shù)前停藥時(shí)間對于圍手術(shù)期出血事件的影響，將阿司匹林停藥組分為緊急停藥(手術(shù)前24 h內(nèi))、術(shù)前5 d內(nèi)停藥組、術(shù)前停藥≥5 d組。隨著停藥時(shí)間的延長，手術(shù)安全性有所在增加[21]。但是，此項(xiàng)研究納入人群數(shù)目少，且并不能得出出血時(shí)間與阿司匹林的因果關(guān)系。

其他影響圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)的因素可能包括麻醉方式、手術(shù)時(shí)間、藥物劑量、聯(lián)合用藥等。

3.2 缺血事件

由于缺血事件如下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞發(fā)生率低，且神經(jīng)外科手術(shù)相關(guān)研究均為小樣本研究，能夠給予缺血事件的提示意義較小。僅一篇研究報(bào)道30 d內(nèi)暴露組和對照組下肢深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生數(shù)，且均為0[23]，其余4項(xiàng)研究[21-22，24-25]僅關(guān)注阿司匹林導(dǎo)致的出血事件，未提及缺血導(dǎo)致的栓塞事件。

3.3 總結(jié)

基于上述研究得出初步結(jié)論，神經(jīng)外科手術(shù)(包括慢性硬膜下血腫、創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血、脊髓脊柱手術(shù))，術(shù)前繼續(xù)使用阿司匹林或停藥時(shí)間<5 d的患者與停藥≥5 d相比，圍術(shù)期出血量無顯著差異，但是嚴(yán)重的出血事件如院內(nèi)死亡、術(shù)中再次出血的發(fā)生略高于停藥組。所以，本文的結(jié)果需要結(jié)合手術(shù)類型、患者圍術(shù)期凝血功能狀態(tài)等多重因素考慮。神經(jīng)外科圍術(shù)期應(yīng)謹(jǐn)慎繼續(xù)使用抗血小板藥物。而對于缺血栓塞事件高?；颊呤欠裢Ｓ冒⑺酒チ稚行鑲€(gè)體化評估。

目前為止，神經(jīng)外科術(shù)前阿司匹林停用與否與圍術(shù)期出血、缺血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究較少，納入病例樣本少，尤其缺少前瞻隨機(jī)對照研究，納入的研究類型為隊(duì)列研究、病例系列研究，研究結(jié)果的證據(jù)等級較低。納入的手術(shù)類型未覆蓋多種類型的神經(jīng)外科手術(shù)?，F(xiàn)有研究更多關(guān)注繼續(xù)使用阿司匹林導(dǎo)致的出血事件，較少關(guān)注停止使用阿司匹林造成的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，由于這一部分?jǐn)?shù)據(jù)的缺失可能過分夸大阿司匹林對出血的影響。

4 前景與展望

基于現(xiàn)有證據(jù)，無法準(zhǔn)確得出神經(jīng)外科圍術(shù)期停用阿司匹林出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，且進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照研究存在一定的倫理學(xué)問題，下一步可以嘗試建立神經(jīng)外科圍術(shù)期使用阿司匹林等抗血小板藥物的人群隊(duì)列，進(jìn)行前瞻性的觀察性研究；或者在繼續(xù)使用藥物的基礎(chǔ)上，采用個(gè)體化凝血功能檢測來指導(dǎo)圍術(shù)期抗血小板藥物的使用，來指導(dǎo)手術(shù)時(shí)機(jī)。