從中藥營養(yǎng)物質(zhì)活性探討中醫(yī)藥發(fā)展△

楊光，蘇芳芳，3，李新月，3，陳敏，王永炎*

1.中國中醫(yī)科學院，北京 100700；

2.中國中藥協(xié)會 藥食同源物質(zhì)評價和利用專業(yè)委員會，北京 100061；

3.河北中醫(yī)學院 藥學院，河北 石家莊 050200

中醫(yī)藥是中華民族原創(chuàng)性的醫(yī)學體系，但是伴隨中西文明融合與沖突，中藥現(xiàn)代化很大程度上受到了天然藥物的影響。隨著中藥現(xiàn)代化進程推進，中藥所含次生代謝產(chǎn)物便被認為是中藥的有效成分，蛋白質(zhì)、糖類、酯類等物質(zhì)被認定為雜質(zhì)。隨著醇提、萃取等技術(shù)不斷進步，次生代謝產(chǎn)物純度不斷提升，質(zhì)量控制標準也不斷提高，紫外分光光度法、薄層色譜法、高效液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用法等檢驗方法不斷升級，一些微量乃至痕量成分都可作為中藥材、中藥飲片、中成藥的質(zhì)量控制指標。然而，中藥療效未出現(xiàn)顯著性提升，反而中藥湯劑效果廣泛優(yōu)于中成藥。本文梳理了中藥中蛋白質(zhì)、糖類、酯類等被傳統(tǒng)制藥認為是雜質(zhì)的物質(zhì)的活性，提出應(yīng)整體看待中藥功效與物質(zhì)基礎(chǔ)的建議。

1 中藥營養(yǎng)物質(zhì)及其功效

蛋白質(zhì)、糖類、酯類等物質(zhì)常被認定為營養(yǎng)物質(zhì)而非藥效物質(zhì)，而現(xiàn)有文獻資料已表明這些物質(zhì)在含量和活性方面都應(yīng)引起充分的重視。

1.1 中藥中蛋白質(zhì)類物質(zhì)的活性

中藥干物質(zhì)中的蛋白質(zhì)類物質(zhì)占有較高的比重，研究表明除了傳統(tǒng)認為的蛋白質(zhì)水解成為氨基酸發(fā)揮營養(yǎng)功能外，蛋白質(zhì)、多肽也具有一定的生物活性。

1.1.1中藥中蛋白質(zhì)類物質(zhì)分布 蛋白質(zhì)類物質(zhì)在國際藥品領(lǐng)域占有重要的地位，據(jù)統(tǒng)計2013—2017年國際蛋白質(zhì)類藥物銷售額達1367 億～1791 億美元[1]。中藥材普遍含有蛋白質(zhì)類物質(zhì)，尤其是動物類藥材、種子類藥材、菌類藥材。動物藥為蛋白含量最高的一類中藥材，在《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版中收錄動物藥450 余種，臨床常用動物藥300 余種。全蝎中蛋白質(zhì)類物質(zhì)占50.37%[2]，地龍干品中蛋白質(zhì)類物質(zhì)約占60%[3]。果實種子類中藥材是蛋白質(zhì)含量第二高的中藥材，蛋白質(zhì)含量占此類中藥干質(zhì)量的15%～20%。果實種子作為植物的繁殖器官，含有淀粉、油脂、蛋白質(zhì)等豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，并承擔一定的生理功能。決明子中約有18%的蛋白質(zhì)[4]，桃仁中約有25%的蛋白質(zhì)[5]。真菌類藥材為第三類蛋白質(zhì)含量較高的中藥材，以冬蟲夏草中蛋白質(zhì)含量最高，占干質(zhì)量的30%[6]，靈芝中蛋白質(zhì)約占干質(zhì)量的12%[7]，茯苓中蛋白質(zhì)約占干質(zhì)量的1%[8]。另外根莖類藥材中也有蛋白質(zhì)類物質(zhì)分布，如人參根含有14.6%蛋白質(zhì)[9]。

1.1.2中藥中蛋白質(zhì)類物質(zhì)功效 中藥蛋白質(zhì)類物質(zhì)有調(diào)節(jié)脂代謝、抗血栓、抗腫瘤、降血壓等活性。地龍活性蛋白能夠提高脂蛋白脂酶和肝脂酶活性[10]，鮮廣地龍純化蛋白還可以抑制肺纖維化進程[11]；火麻仁蛋白能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)消脂素水平和腸道菌群平衡，從而調(diào)節(jié)大鼠血糖和血脂水平[12]；土鱉蟲活性肽用于降低高脂血癥大鼠血脂[13]；海龍蛋白可誘導體外腫瘤細胞的凋亡[14]；蜈蚣小分子多肽[15]、全蝎蛋白對體外腫瘤細胞有抑制作用[16]；天花粉蛋白可促進卵巢癌細胞凋亡[17-18]；大蒜蛋白能對腫瘤細胞產(chǎn)生直接毒性作用[19]。蛋白質(zhì)水溶性較差，常水解為多肽發(fā)揮或增強藥理作用，如靈芝蛋白水解后清除自由基的活性明顯更強[20]，蛤蟆油進行酶解分離得到的小肽均具有抗氧化能力[21]。

1.2 中藥中油脂類物質(zhì)分布與活性

種子類及動物類中藥材富含油脂，已有研究證明中藥油脂類物質(zhì)具有調(diào)血脂、潤腸通便、抗腫瘤等多種生理活性，如火麻仁中長鏈多不飽和脂肪酸具有調(diào)節(jié)膽固醇代謝和視網(wǎng)膜膜磷脂等功能[22]。

1.2.1中藥油脂類物質(zhì)分布 中藥油脂類物質(zhì)主要集中在種子類藥材中，而脂肪酸是油脂的主要成分。紫蘇籽油油脂類物質(zhì)含量約占紫蘇干質(zhì)量的47.89%，主要是α-亞麻酸等不飽和脂肪酸[23]。杏仁油脂質(zhì)量分數(shù)約為45%，主要為油酸[24]?；鹇槿剩◣ぃ┯椭|(zhì)量分數(shù)為26%～33%，主要為亞油酸、亞麻酸、油酸[25]。桃仁油脂質(zhì)量分數(shù)超過48%，主要為油酸[26]。紅花籽油脂質(zhì)量分數(shù)為23.08%～36.51%，主要為亞油酸[27]。酸棗仁油脂質(zhì)量分數(shù)為23%～29%，以油酸及亞油酸為主[28-29]。白果仁的脂肪酸以油酸、亞油酸、二十碳三烯酸為主[30]。薏苡仁脂肪酸質(zhì)量分數(shù)為5.85%～7.77%，主要為油酸、亞油酸、棕櫚酸[31]。除了亞油酸、亞麻酸、油酸等外，種子類中藥材含有維生素E、硬脂酸、棕櫚酸、花生酸、甾醇等多種化合物。動物類藥材也富含油脂，蛤蟆油脂肪酸質(zhì)量分數(shù)為10.957 mg·g-1，主要為油酸、亞油酸等[32]。鹿茸粗脂肪質(zhì)量分數(shù)為2.4%～3.8%，主要有磷脂、甾體化合物、脂肪酸、中性脂和前列腺素等[33]。海馬粗脂肪質(zhì)量分數(shù)約為14 mg·g-1，主要為十六酸、十八碳烯酸、十八碳二烯酸和二十二碳六烯酸等[34]。

1.2.2中藥油脂類物質(zhì)活性 亞油酸、亞麻酸等脂肪酸具有一定的生理活性，此外油脂中含有的脂溶性活性成分也是活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。亞油酸具有調(diào)血脂作用，如從華山松籽油純化后亞油酸可以明顯降低高脂小鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平[35]。桑蠶蛹油可升高大鼠血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，降低致動脈粥樣硬化指數(shù)（AⅠ）值[36]。火麻仁油有調(diào)血脂、通便等功效[37]。明酸棗仁油可以增強和改善正常小鼠的記憶功能[38]。紫蘇油富含多酚和黃酮類物質(zhì)，具有一定的抗氧化作用[39]。也有研究認為中藥寒熱藥性一定程度上體現(xiàn)在抑制脂肪酸合酶活性上[40]。

1.3 中藥中多糖類物質(zhì)分布與活性

1.3.1中藥中多糖類物質(zhì)分布 不少果實類中藥含有較多的多糖，如枸杞中多糖質(zhì)量分數(shù)為2.92%～7.55%[41]，不同產(chǎn)地和不同品種枸杞多糖含量存在較大差別[42]。五味子中多糖質(zhì)量分數(shù)為5%～8%[43]，經(jīng)過純化處理分析，其為吡喃型多糖，主要由甘露糖、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖組成[44]。多糖也是根類中藥的重要成分，如不同品種的黃芪多糖質(zhì)量分數(shù)為12.7%～17.7%[45]，人參多糖質(zhì)量分數(shù)為11%～20%[46]，產(chǎn)地和年限也較大程度地影響多糖含量。多糖亦是真菌類中藥材重要活性成分，靈芝孢子粉含多糖5%～7%[47]，紫芝子實體多糖質(zhì)量分數(shù)為1.72%[48]，豬苓多糖質(zhì)量分數(shù)為1%～3%[49]，茯苓多糖得率為4%～9%[50]。桑葉多糖得率為2.64%[51]，枇杷葉多糖質(zhì)量分數(shù)為9%[52]?？紤]到文獻對多糖含量和提取得率這兩個概念使用不統(tǒng)一，上述中藥材中的多糖實際含量可能更高。

1.3.2中藥中多糖類物質(zhì)活性 對多糖類物質(zhì)活性的研究較為深入，如枇杷葉多糖、茯苓多糖、鹿茸多糖、靈芝多糖具有抗氧化活性，知母多糖[53]、人參多糖、鐵皮石斛多糖有增強免疫活性，靈芝多糖、黃芪多糖、枸杞多糖、豬苓多糖等有抗腫瘤活性。

除了上述物質(zhì)外，管競環(huán)[54]在《中醫(yī)藥理論量化與微量元素》中提出四氣五味與微量元素含量存在相關(guān)性。也有較多研究表明微量元素硒、鋅等與健康的密切關(guān)系[55-56]。在分子水平已經(jīng)證明，人體及動物組織可以檢測到來源于中藥的mRNA[57]，有研究稱核酸類mRNA 等也具有較強的藥理活性[58]，但此類成分研究尚缺乏系統(tǒng)性。

2 對中醫(yī)藥營養(yǎng)相關(guān)研究的反思

中醫(yī)藥是中華民族原創(chuàng)并延續(xù)至今的醫(yī)學體系，然而近年來中藥研究思路與方法常受到天然藥物影響，專注于發(fā)現(xiàn)各種次生代謝產(chǎn)物，忽略了營養(yǎng)物質(zhì)的生理活性，可以從以下方面思考中醫(yī)藥破局方法。

2.1 中藥營養(yǎng)物質(zhì)與中藥功能存在一定聯(lián)系

雖然很多研究尚缺乏系統(tǒng)性，但不能否認，中藥營養(yǎng)物質(zhì)與中藥功效存在一定的聯(lián)系?；鹇槿省Q明子通便，核桃補腦，酸棗仁安神等藥理作用均與富含的油脂存在必然聯(lián)系；豬苓、茯苓、薏苡仁等菌類中藥材富含的多糖與其利水滲濕功效存在必然聯(lián)系；黃芪、枸杞子、人參等富含的多糖也與其補益作用有關(guān)；地龍、羚羊角、穿山甲、鹿茸、阿膠等所含的蛋白質(zhì)也與其相應(yīng)功效存在聯(lián)系。然而，在開展中藥活性研究時，往往將含量微少甚至痕量的次生代謝產(chǎn)物作為靶標，忽視營養(yǎng)物質(zhì)的功效問題，這顯然不符合客觀實際。無論何種動物、植物，無論何種部位，其蛋白質(zhì)、糖類、酯類等營養(yǎng)物質(zhì)都在干物質(zhì)中占有較大比例。

基于傳統(tǒng)認知，通常將此類物質(zhì)排除在中藥有效成分之外，而視為雜質(zhì)?，F(xiàn)代營養(yǎng)學研究發(fā)現(xiàn)，這些營養(yǎng)物質(zhì)并非全部分解為各種營養(yǎng)素，而是以多種形式作用于人體和腸道菌群。上述文獻及證據(jù)表明，不同中藥營養(yǎng)物質(zhì)具有不同生理活性，且與中藥功效密切相關(guān)。反思近百年中藥的科學研究過程，實際是從天然藥物化學理論、方法、技術(shù)、思路引入中藥研究，到逐步建立以中藥化學、次生代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)現(xiàn)代中藥學的化學藥模式研究過程。當無法否認中藥營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)揮重要作用時，“找植物、分成分、篩活性”這一舶來的研究范式恐難以承載中藥真正內(nèi)涵，中藥的功能及物質(zhì)基礎(chǔ)研究需要大幅擴充和完善。

2.2 把營養(yǎng)物質(zhì)排除在中藥質(zhì)量控制范圍欠妥當

傳統(tǒng)認為“粗、大、黑”是中藥的缺點，制藥工藝都朝向“精、小、白”方向演進。在“粗、大、黑”向“精、小、白”轉(zhuǎn)變的過程中，剔除以營養(yǎng)物質(zhì)為主的“雜質(zhì)”，是主要努力方向。傳統(tǒng)中藥質(zhì)量控制模式以“形狀、顏色、氣味、質(zhì)地”為標準的辨性狀論質(zhì)量鑒別方式也朝著紫外分光光度法、高效液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用法等方向不斷深入。究竟是含量較少的次生代謝產(chǎn)物代表著中藥品、質(zhì)、性、效、用，還是含量更高的蛋白質(zhì)、糖類、酯類等“雜質(zhì)”更具代表性？中藥相思維是否取決于次生代謝產(chǎn)物還需要再三斟酌。

進一步反思，包括《中國藥典》2020 年版在內(nèi)的質(zhì)量相關(guān)研究，都是基于標志物的質(zhì)量控制，而非基于藥效物質(zhì)的質(zhì)量控制。在明確營養(yǎng)物質(zhì)具有功效的情況下，將營養(yǎng)物質(zhì)納入中藥質(zhì)量控制的標準是否為更恰當?shù)馁|(zhì)量控制方法？可以參考的內(nèi)容如下：一直難以通過次生代謝產(chǎn)物表征的道地藥材、中藥材規(guī)格等級和產(chǎn)地問題可以在微量元素層面表征[59-60]。不同土壤背景下產(chǎn)出的作物，其微量元素存在明顯差異，中藥藥性很難排除微量元素的關(guān)系；不同規(guī)格等級的中藥材，微量元素的含量也存在明顯的差異。牛膝、天麻、山茱萸等數(shù)十種中藥材可以通過多糖含量區(qū)分其規(guī)格等級。鑒于上述內(nèi)容，中藥質(zhì)量控制應(yīng)將含量較高的營養(yǎng)類物質(zhì)納入質(zhì)量控制指標成分。

2.3 中醫(yī)藥是醫(yī)養(yǎng)并重的綜合健康體系

中醫(yī)藥理論并非西方意義所指的醫(yī)藥理論，而是含義更為廣泛的健康科學，歷代本草均將五谷、瓜果、蔬菜列入本草并賦予藥性。中醫(yī)藥除了治病防病外，還有大量的指導飲食健康和作息健康的理論與實踐內(nèi)容。中醫(yī)藥是我國古人對整個人類健康問題系統(tǒng)思考的總和，而非與現(xiàn)代醫(yī)藥體系所對等的狹義概念。中醫(yī)藥涵蓋了人體健康的所有領(lǐng)域和學科，既包括西方醫(yī)學治療預(yù)防疾病的概念，也包括情緒管理、習慣養(yǎng)成、飲食健康、養(yǎng)生保健等廣域的健康領(lǐng)域（圖1）。

圖1 中醫(yī)藥與健康的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)藥管理系統(tǒng)對中醫(yī)藥的理解始終受到西方醫(yī)藥學科體系的制約，要求中醫(yī)藥按照西醫(yī)藥理論體系和學科體系開展相應(yīng)的工作。中醫(yī)藥更加側(cè)重在醫(yī)藥系統(tǒng)，而缺乏對民眾生活普適性的指導，使得中醫(yī)藥成為一個壁壘較高的醫(yī)藥學分支。這種趨勢導致了中醫(yī)藥服務(wù)大眾健康的能力弱化。

因此，在更為廣義的視角下，應(yīng)將中藥所含的營養(yǎng)成分引入中藥研究中，還應(yīng)把五谷、蔬菜、五畜等傳統(tǒng)食品合理服用的指導，以及中醫(yī)藥情緒管理和行為管理的指導納入中醫(yī)藥健康服務(wù)的范疇。

3 對中醫(yī)藥營養(yǎng)相關(guān)研究的建議

3.1 開展多元化中醫(yī)藥研究

不應(yīng)只支持中醫(yī)藥在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究，而是應(yīng)該更廣泛、平等地支持中醫(yī)藥在各個領(lǐng)域的研究與應(yīng)用。將中醫(yī)藥對健康飲食的指導、對身心健康的指導、對作息行為的指導均納入中醫(yī)藥研究的范疇。將中醫(yī)藥對人類健康的指導和服務(wù)作用綜合納入中醫(yī)藥的規(guī)劃和評價指標。在疾病治療領(lǐng)域，不能否認化學藥研究方法對中藥研究具有較高的參考價值，但是在養(yǎng)生保健及指導健康生活領(lǐng)域中醫(yī)藥應(yīng)發(fā)揮主流的作用。

3.2 開展多層次中醫(yī)藥教育

改革中醫(yī)藥學科教育體系，在專業(yè)教育之外，應(yīng)建立適合大眾學習的中醫(yī)藥引導健康的普適性教育。編制針對大眾健康的中醫(yī)藥教育讀物，讓大眾對中醫(yī)藥倡導的理念有一個基本的認知，對常見的中藥材及中藥飲片，尤其是五谷、果蔬和安全邊界較高的藥食同源類中藥有一定認知。讓民眾普遍了解中醫(yī)藥在指導飲食、促進身心健康方面的作用及常見的非藥物防病治病手段，對我國應(yīng)對老齡化社會的到來具有重要戰(zhàn)略價值。

3.3 改革中藥療效評價體系

將營養(yǎng)物質(zhì)及其功能納入中藥考慮范疇時，中藥需要考慮的起效機制及靶點將大幅增加，需要系統(tǒng)、綜合考慮中藥起效機制?；瘜W藥關(guān)心的靶點問題只是中藥關(guān)注的一部分，中藥也在調(diào)節(jié)人體綜合免疫能力、促進病理產(chǎn)物排出、增強機體耐受力、改善血液及循環(huán)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)腸道菌群等多種方式起到治療疾病的作用。在中藥作用機制更加復雜的情況下，運用多組學、大數(shù)據(jù)、真實世界研究將是中醫(yī)藥療效評價的主要方向。

3.4 改革中藥質(zhì)量控制體系

將中藥的營養(yǎng)物質(zhì)納入中藥質(zhì)量控制的范疇，兼顧次生代謝產(chǎn)物與營養(yǎng)物質(zhì)，制定更為合理的質(zhì)量標準。對于不能明確為主要藥效成分的微量或痕量物質(zhì)（如總質(zhì)量分數(shù)占比不超過1%的物質(zhì)），不建議納入中藥質(zhì)量標準的控制體系。已經(jīng)納入且無法確定為有效成分的微量和痕量物質(zhì)應(yīng)考慮刪除。新增微量和痕量物質(zhì)作為質(zhì)量控制指標的，必須說明其與藥效的相關(guān)性，否則不宜定為質(zhì)量控制指標。適當增加已經(jīng)確定與藥效相關(guān)的營養(yǎng)物質(zhì)定性定量方法可作為質(zhì)量控制的手段。尚不能明確次生代謝產(chǎn)物為有效成分的中藥材及中藥飲片，以具有藥效活性的營養(yǎng)物質(zhì)作為定量指標進行質(zhì)量控制。