CDC20在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

葉 蕾

(湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 湘潭 411104)

相關(guān)文獻(xiàn)報告，我國惡性腫瘤的發(fā)病率為285.83/10萬[1]。惡性腫瘤是目前臨床尚未完全攻克的重大疾病之一，具有較高的致死率，對惡性腫瘤患者進(jìn)行早診斷和早治療是提高惡性腫瘤患者治愈率、生存率最為重要的手段[2]。相較于病理活檢，在腫瘤的早期篩查中，腫瘤標(biāo)志物具有無創(chuàng)、低費用、便捷、快速等優(yōu)勢，同時腫瘤標(biāo)志物的存在或量變可提示腫瘤的性質(zhì)，從而了解腫瘤的發(fā)生、細(xì)胞分化及功能，在腫瘤的診斷、分類、預(yù)后和復(fù)發(fā)判斷及指導(dǎo)臨床治療中起到輔助作用[3-5]。隨著臨床分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，經(jīng)細(xì)胞分裂周期蛋白20(CDC20)被發(fā)現(xiàn)，其在多種惡性腫瘤中高表達(dá)被視為是促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要生物因子。綜述了CDC20的研究進(jìn)展。

1 CDC20在常見惡性腫瘤中的表達(dá)及臨床意義

CDC20最早發(fā)現(xiàn)是其會引起有絲分裂異常中斷并造成染色體的分離異常，后又被發(fā)現(xiàn)其能夠引起蛋白-蛋白相互作用。近年來，越來越多的研究認(rèn)同CDC20通過對細(xì)胞分裂后期促進(jìn)復(fù)合物(APC)活化形成APCCDC20復(fù)合物來影響下游底物的降解、細(xì)胞有絲分裂周期及加速細(xì)胞凋亡，從而引起腫瘤基因組的不穩(wěn)定[6]。CDC20被發(fā)現(xiàn)大量存在于腫瘤干細(xì)胞中，其高表達(dá)性標(biāo)志著腫瘤病理分級越高預(yù)后越差，大幅降低了患者的5年總體生存率[7]，故臨床提出可以將CDC20作為靶點抑制或殺滅腫瘤干細(xì)胞，有望提高對惡性腫瘤的治療效果[8]，并進(jìn)一步降低常規(guī)腫瘤用藥的毒副作用。

1.1 食管癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌

食管癌主要以鱗癌為主，好發(fā)于胸中段，其高危因素主要為抽煙和酗酒，目前臨床早期診斷方法主要有內(nèi)鏡下染色輔助多點活檢、CT診斷。牛東生[9]對食管鱗癌患者術(shù)中不同部位進(jìn)行病理取材標(biāo)本，分為A組(癌組織)、B組(癌旁組織)、C組(正常組織)，并采用免疫組化法、半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測CDC20的表達(dá)，結(jié)果A組CDC20表達(dá)水平顯著高于其他2組，B組CDC20表達(dá)水平高于C組。此外，食管癌的TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移及浸潤因素與CDC20呈正相關(guān)性，腫瘤分化與CDC20陽性表達(dá)率呈負(fù)相關(guān)，說明CDC20高表達(dá)與食管鱗癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后均有密切相關(guān)。劉艷嬌等[10]研究發(fā)現(xiàn)食管癌中CDC20的陽性表達(dá)率達(dá)到62.7%，其陽性表達(dá)與食管癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等病理情況顯著相關(guān)，呈正向關(guān)性。梅雯等[11]在基于數(shù)據(jù)挖掘分析拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα(TOP2A)的表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn)，其在胰腺癌患者中顯著表達(dá)且明顯高于正常胰腺，與TOP2A相互作用的蛋白包括CDC20，再次證實CDC20在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用。庾麒等[12]利用生物信息學(xué)分析方法探討原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)處于網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點的蛋白包括CDC20，說明CDC20與原發(fā)性肝癌的發(fā)病也存在相關(guān)性。徐賀龍等[13]對公共數(shù)據(jù)庫癌基因組圖譜中肝癌干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，包括CDC20在內(nèi)的10個關(guān)鍵基因均在癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，且在轉(zhuǎn)錄水平上存在明顯的共表達(dá)關(guān)系，上述關(guān)鍵基因的表達(dá)還與患者的預(yù)后關(guān)系密切。Gu等[14]對結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在酸性環(huán)境中培養(yǎng)的CDC20敲除細(xì)胞表現(xiàn)出染色體不穩(wěn)定性和更好的存活能力，通過增加細(xì)胞外酸化率(ECAR)和降低耗氧率(OCR)證實了致瘤代謝轉(zhuǎn)化。經(jīng)過3～4個月的長期培養(yǎng)，將CDC20敲除細(xì)胞在酸性介質(zhì)中通過皮下注射到小鼠體內(nèi)，顯示出與腫瘤細(xì)胞相似的強(qiáng)大腫瘤形成能力；對不同時期細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析表明，D期細(xì)胞幾乎與癌細(xì)胞的表型相似，再次證實CDC20基因敲除和酸性微環(huán)境誘導(dǎo)的染色體不穩(wěn)定性可通過下調(diào)自噬和凋亡協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生。

1.2 乳腺癌

乳腺癌是女性常見且高發(fā)的惡性腫瘤，張哲等[15]在研究中采用Kaplan-Meier法和Cox風(fēng)險比例回歸模型分析絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Polo樣激酶1(PLK1)和CDC20的表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLK1與CDC20在乳腺癌中的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.88，P<0.001)，CDC20在雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陰性患者腫瘤組織中的表達(dá)水平均顯著高于ER、PR陽性患者，說明CDC20在乳腺癌中可能起到促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，可以作為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在生物標(biāo)志物及個體化治療靶點。李菲等[16]利用Oncomine腫瘤數(shù)據(jù)庫、Kaplan-Meier Plotter腫瘤預(yù)后評價數(shù)據(jù)庫分別分析CDC20在乳腺腫瘤與正常組織中的表達(dá)差異及與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過敲低CDC20能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Song等[17]指出CDC20作為中樞有絲分裂調(diào)節(jié)因子，在人類三陰性乳腺癌(TNBC)中顯著上調(diào)，其表達(dá)水平與無轉(zhuǎn)移和無復(fù)發(fā)患者的生存率呈正相關(guān)；與其他乳腺癌亞型細(xì)胞系相比，CDC20在TNBC中高度保守；對乳腺癌患者應(yīng)用Apcin、VX-680、ZM447439和BI2536等有絲分裂抑制劑，能夠有效阻止癌細(xì)胞的生長和侵襲。由此可見，臨床利用CDC20對乳腺癌惡性腫瘤中的表達(dá)水平進(jìn)行分析，不僅有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，還能夠?qū)δ[瘤的進(jìn)展及治療后的預(yù)后評估等多個方面起到重要的輔助評價作用。

1.3 肺腺癌

周春雷等[18]指出CDC20與肺腺癌預(yù)后相關(guān)性最高，在肺腺癌各年齡段患者中的表達(dá)均明顯高于正常組；CDC20的表達(dá)水平隨著分期的增加而升高，說明CDC20有可能成為肺腺癌治療的新靶點。汪昕等[19]在開展基于生物信息學(xué)篩選肺腺癌的診斷與預(yù)后研究中發(fā)現(xiàn)，CDC20、金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)、細(xì)胞周期素 B2(CCNB2)、增殖細(xì)胞核抗原鉗位相關(guān)因子(KIAA0101)、TOP2A等可能參與了肺腺癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移侵襲、耐藥等生物學(xué)相關(guān)功能，有望成為肺腺癌的個體化診斷、預(yù)后評估的潛在標(biāo)志物。

1.4 卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌

張凱等[20]基于Oncomine和TCGA數(shù)據(jù)庫探究了TOP2A在卵巢癌中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CDC20是與TOP2A基因相關(guān)的蛋白之一，而TOP2A在卵巢癌組織中高表達(dá)，與卵巢癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。張軼雯等[21]在對子宮內(nèi)膜癌的干性特征及潛在調(diào)控機(jī)制的研究報告中指出，通過HiFreSP算法富集并識別出包括CDC20在內(nèi)的共11個差異基因在卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的子通路及細(xì)胞周期子通路中均具有顯著的表達(dá)，其水平高低均影響患者的預(yù)后。

1.5 前列腺癌、膀胱癌

Dai等[22]指出CDC20和垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1(PTTG1)可增強(qiáng)前列腺癌(PCa)細(xì)胞的遷移能力，是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的重要生物標(biāo)志物和潛在治療靶點。Zhang等[23]采用免疫組織化學(xué)方法檢測CDC20、吞噬細(xì)胞黏附因子(CD44)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)在前列腺癌組織中的表達(dá)，采用實時定量PCR、球體形成、體外和體內(nèi)極限稀釋法檢測CDC20對前列腺癌干細(xì)胞樣特性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CDC20通過促進(jìn)β-連環(huán)蛋白的核易位和反式激活來維持CD44+前列腺癌干細(xì)胞的自我更新，提示CDC20聯(lián)合CD44或β-catenin可作為前列腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。 Shen等[24]在利用生物信息學(xué)分析膀胱癌候選生物標(biāo)記物和潛在治療靶點的研究中發(fā)現(xiàn)CDC20具有預(yù)測價值，可能作為一個候選的預(yù)后生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點。

1.6 骨肉瘤

Wu等[25]發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞系中有絲分裂中期至后期相關(guān)基因CDC20、securin、細(xì)胞周期蛋白A2(cyclin A2)和細(xì)胞周期蛋白B2(cyclin B2)過度表達(dá)，對Kaplan-Meier生存分析表明，上述基因的過度表達(dá)可以預(yù)測骨肉瘤患者的不良預(yù)后，說明CDC20及其下游亞型securin、cyclin A2和cyclin B2是預(yù)測骨肉瘤預(yù)后的良好因素。Shang[26]等發(fā)現(xiàn)CDC20的下調(diào)抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)凋亡并觸發(fā)細(xì)胞周期阻滯，通過下調(diào)CDC20能夠使骨肉瘤細(xì)胞中的細(xì)胞遷移和侵襲受到抑制，而CDC20在骨肉瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)則促進(jìn)細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲，由此提出CDC20發(fā)揮其致癌作用的部分原因是調(diào)節(jié)骨肉瘤細(xì)胞中的與Bcl-2相互作用的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)蛋白(Bim)和細(xì)胞周期相關(guān)基因p21(p21)，因此靶向CDC20可能有助于骨肉瘤的治療。Gao 等[27]認(rèn)為Notch-1信號通路參與骨肉瘤進(jìn)展，Notch-1過度表達(dá)則增加了骨肉瘤細(xì)胞的活力，其原因是增強(qiáng)了骨肉瘤細(xì)胞中的CDC20表達(dá)，提出通過抑制CDC20達(dá)到對Notch-1的抑制，進(jìn)而抑制骨肉瘤的發(fā)生。Long等[28]證實了薯蕷皂甙元抑制OS細(xì)胞中CDC20的表達(dá)。CDC20的過度表達(dá)消除了薯蕷皂甙元對細(xì)胞生長和侵襲的抑制作用，數(shù)據(jù)顯示薯蕷皂甙元通過抑制CDC20可能有助于OS患者的治療。

2 結(jié)語

CDC20在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)的發(fā)現(xiàn)為這些惡性腫瘤的早期診療、療效評估及預(yù)后判斷提供了新方向。CDC20與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，越來越多的證據(jù)表明，CDC20是一種癌基因，且CDC20的異常表達(dá)與多種腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)，因此開發(fā)特異的CDC20抑制劑可能是改善人類癌癥治療的一種策略。