雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG 及阿司匹林治療兒童川崎病的效果及對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群、凝血功能和炎癥因子水平的影響

李虹媛 張 輝 張建明

安徽省阜陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)院兒科，安徽阜陽(yáng) 236000

川崎?。↘awasaki disease，KD）亦稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，具體表現(xiàn)為高熱、多形性紅斑、淋巴結(jié)腫大，對(duì)患兒的心血管系統(tǒng)造成不良影響[1-2]。阿司匹林可抑制內(nèi)皮血栓形成，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，可有效預(yù)防血小板黏附，故臨床多采用IVIG 聯(lián)合阿司匹林治療KD，但部分患兒出現(xiàn)IVIG 耐藥，易發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷，對(duì)患兒預(yù)后造成不良影響[3-5]。雙嘧達(dá)莫被廣泛用于擴(kuò)張動(dòng)脈、抗血栓等疾病的治療中，具有抗血小板聚集的作用[6]。研究顯示，雙嘧達(dá)莫能夠通過(guò)改善血小板功能治療KD[7]，但目前還處于探討階段。鑒于此，本研究開展了雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG 及阿司匹林治療KD 的研究，探討其治療效果及對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群、凝血功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2021 年1 月安徽省阜陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)院兒科收治的80 例KD 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《小兒川崎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]；②口咽部黏膜、眼結(jié)膜紅腫充血；③淋巴結(jié)腫大（直徑＞1.5 cm），發(fā)熱時(shí)間＞5 d；④患兒家屬知情后簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病、造血系統(tǒng)疾??；②精神狀態(tài)異常或身體營(yíng)養(yǎng)不良；③合并嚴(yán)重感染或繼發(fā)性細(xì)菌感染。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為兩組，每組40 例。觀察組，男23 例，女17 例；年齡6～56 個(gè)月，平均（30.98±8.21）個(gè)月；發(fā)熱時(shí)間5～12 d，平均（8.31±0.93）d。對(duì)照組男21 例，女19 例；年齡6～55 個(gè)月，平均（29.89±8.19）個(gè)月；發(fā)熱時(shí)間5～12 d，平均（8.38±0.89）d。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。本研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用IVIG（國(guó)藥集團(tuán)貴州血液制品有限公司；規(guī)格：50 ml；生產(chǎn)批號(hào)：210110917）+阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司；規(guī)格：100 mg×30 片；生產(chǎn)批號(hào)：221261191）治療，阿司匹林30 mg/（kg·d），3 次/d，體溫恢復(fù)正常3 d 后逐漸調(diào)整劑量，2 周內(nèi)將藥物劑量調(diào)整至5 mg/（kg·d）。于發(fā)病10 d 內(nèi)給予IVIG，劑量為2.0 g/kg，輸注1 d，8～12 h 內(nèi)輸注完成。連續(xù)治療8 周。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙嘧達(dá)莫（南京杜衡醫(yī)藥有限公司；規(guī)格：25 mg×100 片；生產(chǎn)批號(hào)：201201129）口服治療，3～5 mg/（kg·d），3 次/d。連續(xù)治療8 周。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療5 d 后，體溫正常，黏膜充血、淋巴結(jié)腫脹等癥狀消失；有效：治療5 d 后，體溫正常，黏膜充血、淋巴結(jié)腫脹等癥狀有所改善；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[9]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①記錄兩組T 淋巴細(xì)胞亞群、凝血功能、炎癥因子的變化。采集患兒治療前后空腹靜脈續(xù)5 ml，3000 r/min離心5 min，采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)Beckman-Coulter，型號(hào)：EPICSXL2）測(cè)定T 淋巴細(xì)胞亞群變化；采用全自動(dòng)凝血分析儀（美國(guó)Beckman-Coulter，型號(hào)：ACL-TOP）測(cè)定凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）變化；采用雙抗體夾心法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）變化，嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。②記錄治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）；兩組CD8+高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（）

表2 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（）

注 與本組治療前比較，aP <0.05

2.3 兩組治療前后凝血功能比較

治療前，兩組PT、TT、APTT、Fbg 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療后，兩組PT、TT、APTT 與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）；兩組Fbg 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能比較（）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（）

注 與本組治療前比較，aP <0.05。PT：凝血酶原時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；Fbg：纖維蛋白原

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（）

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（）

注 與本組治療前比較，aP <0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；CRP：C 反應(yīng)蛋白

2.5 兩組不良反應(yīng)比較發(fā)生情況

治療期間，觀察組出現(xiàn)1 例（2.5%）惡心嘔吐，對(duì)照組出現(xiàn)3 例（7.50%）惡心嘔吐。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.263，P=0.608）。

3 討論

KD 為發(fā)熱性疾病，全身性血管炎，病程呈自限性，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響，是誘導(dǎo)患兒死亡的首要原因[10-11]。目前，臨床治療KD 主要以IVIG、阿司匹林為主[12]。阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的作用，同時(shí)還可抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗血小板聚集、內(nèi)皮活化的作用[13-15]。IVIG 被廣泛用于感染性疾病的治療，對(duì)免疫細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，并能高度拮抗血小板黏附作用[16-17]。雙嘧達(dá)莫為抗血栓、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的常用藥物，被用于多種疾病的治療，如中風(fēng)、缺血性心臟病等[18]；此外，其對(duì)血小板聚集具有較好的抑制效果，同時(shí)還可有效改善血管微循環(huán)，發(fā)揮抗炎作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫對(duì)T 淋巴細(xì)胞的活化具有抑制作用，從而有效改善患兒的免疫功能[20]。本研究結(jié)果顯示，三藥聯(lián)合治療的總有效率明顯高于IVIG+阿司匹林治療，且患兒的T 淋巴細(xì)胞亞群、凝血功能改善情況優(yōu)于IVIG+阿司匹林治療。分析原因?yàn)椋弘p嘧達(dá)莫能夠有效擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，緩解冠狀動(dòng)脈血管阻力，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流增加，調(diào)節(jié)血管高凝狀態(tài)，進(jìn)而改善凝血功能，緩解T 淋巴細(xì)胞活化狀態(tài)，加之IVIG作為免疫球蛋白，對(duì)T 細(xì)胞活性、生長(zhǎng)均有抑制作用，阿司匹林具有抗炎、抗血小板聚集作用，三者聯(lián)合治療具有取長(zhǎng)補(bǔ)短、協(xié)同增效的作用，提高治療效果[21]。

KD 的發(fā)生與各種誘因感染后導(dǎo)致的機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此，治療的關(guān)鍵在于控制炎癥反應(yīng)[22-23]。IL-6 屬于成纖維細(xì)胞和活化T 細(xì)胞所產(chǎn)生的T 淋巴細(xì)胞因子，可促進(jìn)免疫球蛋白再次免疫應(yīng)答及免疫球蛋白分泌，是較常見的促炎因子之一[24]。CRP 為急性期時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)組織受到感染或刺激時(shí)其水平會(huì)快速增高[25]。TNF-α 不但能夠直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)IL-1 釋放，形成血栓；還可作用于單核巨噬細(xì)胞，加速炎癥因子釋放，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[26]。本研究結(jié)果顯示，三藥聯(lián)合治療CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于IVIG+阿司匹林治療，提示三藥聯(lián)合可改善炎癥細(xì)胞因子，減輕對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，提高自身免疫性抗體。從安全性方面看，雙嘧達(dá)莫不會(huì)增加不良反應(yīng)，故三藥聯(lián)合治療KD 的安全性較高。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG 及阿司匹林治療兒童KD 效果顯著，可有效改善患兒的免疫功能、凝血功能以及炎癥因子的表達(dá)水平，可在臨床推廣運(yùn)用。