銅陵市婦幼保健院靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況調(diào)查分析

鄭 超 孫 寂

安徽省銅陵市婦幼保健院藥學(xué)部，安徽銅陵 244000

兒童身體各器官、系統(tǒng)發(fā)育不成熟，靜脈滴注給藥后藥物直接進入體循環(huán)，容易引發(fā)藥品不良反應(yīng)，其安全性和有效性受到社會廣泛關(guān)注[1-2]。目前我國兒童專用藥品嚴(yán)重缺乏，臨床普遍按照成人劑量折算后給藥，但兒童不是縮小版的成人，其特殊的生理特點，更容易引起用藥安全隱患，另一方面超說明書用藥仍面臨較大的法律風(fēng)險[3]。近年來，國內(nèi)已有文獻報道靜脈滴注藥品說明書各項目的標(biāo)注率不高[4]，但國內(nèi)尚缺乏靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況的報道。本研究旨在通過對安徽省銅陵市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況進行統(tǒng)計分析，為規(guī)范說明書標(biāo)注信息提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2021 年1 月至4 月使用的靜脈滴注藥品說明書原件，無法提供原件的由供貨商提供復(fù)印件，共收集104 份。

1.2 調(diào)查方法

依據(jù)《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（2006 年版）[5]、《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》[6]及《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》[7]對藥品說明書中“用法用量”“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”“兒童用藥”及“藥物過量”等十項內(nèi)容中有關(guān)兒童用藥信息進行逐項調(diào)查，其中該項目缺項、“尚不明確”“尚缺乏相關(guān)研究資料”“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”及“遵醫(yī)囑”等模糊內(nèi)容的均按照未標(biāo)注記。將有關(guān)兒童用藥信息填入Excel 2003 表格中，應(yīng)用Excel 2003 軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集104 份靜脈滴注藥品說明書，按來源分為國產(chǎn)藥（91 份）、外資藥（13 份），按藥品種類分為中成藥（10 份）、西藥（94 份），其中抗菌藥物27 份。

2.2 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況

104 份藥品說明書中“兒童用藥”“用法用量”“注意事項”“藥代動力學(xué)”“禁忌”“不良反應(yīng)”“藥理毒理”“藥物過量”“藥物相互作用”和“臨床試驗”中關(guān)于兒童用藥信息標(biāo)注率依次為60.58%、48.08%、30.77%、18.27%、14.42%、14.42%、3.85%、2.88%、1.92%和0。國產(chǎn)藥和外資藥中兒童“用法用量”和“兒童用藥”標(biāo)注率較高，其他項標(biāo)注率均低于40%。除“藥物過量”和“臨床試驗”兩項，其他項關(guān)于兒童用藥信息標(biāo)注率外資藥均高于國產(chǎn)藥。西藥中除“禁忌”和“注意事項”兩項中關(guān)于兒童用藥信息標(biāo)注率低于中成藥，其他項均高于中成藥。見表1。

表1 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況[例（%）]

2.3 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中“兒童用藥”項具體標(biāo)注內(nèi)容

104 份藥品說明書中“兒童用藥”詳細標(biāo)注率為33.65%，缺項率為10.58%。關(guān)于“兒童用藥”，外資藥的詳細標(biāo)注率高于國產(chǎn)藥，西藥的詳細標(biāo)注率高于中成藥。見表2。

表2 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中“兒童用藥”項具體標(biāo)注內(nèi)容[例（%）]

2.4 不同來源及藥品種類靜脈滴注藥品說明書最后修訂情況

104 份藥品說明書最后修訂日期距今時間不同，其中1 年內(nèi)修訂的23 份（22.12%），1～3 年修訂的29 份（27.88%），3～5 年修訂的20 份（19.23%），5～10 年修訂的29 份（27.88%），10 年以上修訂的3 份（2.88%）。近3 年內(nèi)，國產(chǎn)藥和外資藥說明書修訂比例分別為50.55%、46.15%，中成藥說明書修訂比例高于西藥。見表3。

表3 不同來源及藥品種類靜脈滴注藥品說明書最后修訂日期距今時間[例（%）]

2.5 抗菌藥物說明書中兒童給藥劑量換算情況

27 份抗菌藥物藥品說明書中，按照抗菌藥物分級統(tǒng)計兒童給藥劑量換算情況：按年齡和體重折算9 份（33.33%），按體重折算15 份（55.56%），直接給出1 份（3.70%），未給出2 份（7.41%）。見表4。

表4 抗菌藥物說明書中兒童給藥劑量換算情況[例（%）]

2.6 三組外資和國產(chǎn)靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量差異比較

三組國產(chǎn)和外資靜脈用抗菌藥物說明書兒童用法用量存在較大差異，涉及3 個品種（注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢呋辛鈉、氟康唑氯化鈉注射液）。見表5。

表5 三組外資和國產(chǎn)靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量差異比較

3 討論

3.1 靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注率整體偏低

美國食品藥品管理局頒布的《人用處方藥和生物制品說明書兒科資料的指導(dǎo)原則》[8]和歐洲藥品管理局頒布的《產(chǎn)品特性概要兒科信息的常見問題解答（第1 次修訂版）》[9]均指出適用于兒童適應(yīng)證的藥品，兒童用藥信息不僅標(biāo)注在“兒童用藥”項中，還相應(yīng)的標(biāo)注于“用法用量”“不良反應(yīng)”等基本項中。而我國目前關(guān)于說明書中兒童用藥信息標(biāo)注要求的指導(dǎo)文件尚未出臺，使兒童用藥信息標(biāo)注率偏低[10]。本研究結(jié)果顯示，104 份靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注率整體偏低。其中“用法用量”項標(biāo)注率低于50%，兒科醫(yī)師用藥缺乏參考，安全有效用藥得不到保障，也是兒科超說明書用藥的主要類型之一[11]?！白⒁馐马棥薄八幋鷦恿W(xué)”“禁忌”“不良反應(yīng)”“藥理毒理”“藥物過量”“藥物相互作用”和“臨床試驗”中關(guān)于兒童用藥信息標(biāo)注率均低于35%，醫(yī)務(wù)人員和患兒家屬難以得到有效用藥信息，與文獻報道一致[12]。同時研究顯示，外資企業(yè)的藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注率普遍高于國產(chǎn)藥。期待國家早日出臺有關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)文件，加強說明書中兒童用藥信息標(biāo)注管理。

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院靜脈滴注中成藥說明書中兒童用藥信息標(biāo)注嚴(yán)重缺失，各項目標(biāo)注率普遍低于西藥。一定程度上反映了兒童使用靜脈滴注中成藥安全性得不到有力保障，另一方面也反映了在中成藥研發(fā)領(lǐng)域中兒童用藥的藥動學(xué)、藥效學(xué)等試驗處于較低水平[13]。

3.2 “兒童用藥”項用藥信息標(biāo)注嚴(yán)重缺失

兒童由于特殊的生理結(jié)構(gòu)，對靜脈滴注藥品敏感性高，也容易引發(fā)不良反應(yīng)[14-15]，因此“兒童用藥”項對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，“兒童用藥”項下用藥信息標(biāo)注嚴(yán)重缺失，“兒童用藥”詳細標(biāo)注率僅為33.65%，其他的標(biāo)注內(nèi)容缺乏指導(dǎo)性，如“尚不明確”“用于兒童的經(jīng)驗有限”“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”等模糊性描述。目前我國藥品上市前兒童用藥臨床試驗和上市后兒童用藥再評價嚴(yán)重匱乏[16]。雖然2014 年我國出臺了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》[17]，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)開展兒童用藥臨床試驗，但是因受倫理學(xué)限制、受試者招募困難、臨床試驗機構(gòu)數(shù)量少、成本高等因素影響，兒童用藥臨床試驗仍處在較低水平[18-19]。在此現(xiàn)狀下，藥品監(jiān)管部門應(yīng)制訂更加詳細的規(guī)定和激勵措施，激發(fā)生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)能力，并鼓勵有條件的高校和科研機構(gòu)參與研發(fā)。

3.3 說明書修訂不及時

本研究結(jié)果顯示，說明書最后修訂時間距今3 年以上占50%，提示說明書更新滯后，與文獻報道一致[20]。說明書修訂不及時，導(dǎo)致上市后兒童用藥信息未及時被采納，例如《藥品不良反應(yīng)信息通報》第48 期對14 歲以下兒童使用喜炎平注射液所引發(fā)的藥品不良反應(yīng)進行了詳細描述[21]，但目前該藥說明書相關(guān)內(nèi)容仍未及時更新。國內(nèi)說明書修訂的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)，但尚缺乏藥品上市后說明書監(jiān)管的強制措施[22]，可參考美國《食品藥品修正法案》出臺相關(guān)法律法規(guī)，督促藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果和藥品的再評價等信息，及時修訂說明書。

3.4 抗菌藥物說明書中兒童用藥劑量換算不規(guī)范

本研究結(jié)果顯示，27 份抗菌藥物藥品說明書中，按體重折算15 份（55.56%），按年齡和體重折算9 份（33.33%）。然而，兒童體重存在較大差異，若單純按照體重或年齡折算，兒童用藥劑量可能偏大或者偏小，從而導(dǎo)致用藥風(fēng)險[23]。此外，兒童年齡劃分無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，部分年齡段兒童使用劑量缺少參考數(shù)據(jù)。如注射用頭孢唑肟6 個月及6 個月以上的嬰兒和兒童常用量：按體重1 次50 mg/kg，每隔6～8 h 1 次，但對其他年齡段的給藥劑量并未給出。按年齡劃分給藥劑量時，可參考人民衛(wèi)生出版社出版的《兒科學(xué)》（第8版）[24]對兒童年齡詳細劃分，實現(xiàn)精準(zhǔn)給藥。鑒于現(xiàn)狀，藥品監(jiān)管部門應(yīng)結(jié)合實際情況，確立不同藥品說明書中更加準(zhǔn)確的兒童給藥劑量的計算方法，以確保兒童安全合理用藥。

3.5 外資和國產(chǎn)靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量的差異

本研究發(fā)現(xiàn)三組外資和國產(chǎn)靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量存在顯著差異，給醫(yī)務(wù)人員用藥以及用藥指導(dǎo)帶來了一定困擾，也給兒童用藥安全帶來隱患。近幾年仿制藥一致性評價相關(guān)政策密集出臺，相關(guān)工作開展順利，一致性評價要求仿制藥和原研藥品質(zhì)量和療效一致，但對已通過一致性評價藥品說明書的修訂未做強制要求[25]。建議藥品監(jiān)管部門出臺相關(guān)政策，督促已通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)及時修訂說明書。

4 結(jié)語

綜上所述，靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注存在諸多問題，導(dǎo)致醫(yī)藥護人員很難得到有效的兒童用藥信息開具處方和指導(dǎo)用藥，給兒童用藥帶來較大隱患。本研究不足之處是說明書樣本有限，我院靜脈滴注藥物品種數(shù)量遠低于市場在售藥品，因此研究結(jié)果存在一定的局限性。