原位肝移植治療暴發(fā)性肝衰竭型肝豆?fàn)詈俗冃?例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊 悅， 黃 鵬， 魏濤華，， 李 祥，， 何望生， 楊文明，3

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心；3.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease，WD)是由于ATP7B基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙疾病，本病臨床上表現(xiàn)復(fù)雜多變，誤診率較高。暴發(fā)性WD(fulminant Wilson’s disease，F(xiàn)WD)是WD中罕見(jiàn)的一種類型，病程進(jìn)展迅速，死亡率極高。本文報(bào)道1例原位肝移植治療FWD患者，總結(jié)其臨床資料特征并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為罕見(jiàn)的肝臟疾病診斷和治療提供借鑒。

病例患者，女，16歲，因“腹痛3個(gè)月”于2020年8月6日就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病三科?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)腹痛，以臍周隱痛為主，疼痛持續(xù)，可自行緩解，未予以重視。病程中患者伴有鞏膜黃染、四肢乏力、雙下肢水腫，小便黃，大便溏，納眠可?；颊咂剿亟】禒顩r良好，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。初潮年齡14歲，經(jīng)期5～7 d，周期28 d，經(jīng)量正常，月經(jīng)顏色正常，無(wú)痛經(jīng)及血塊，已停經(jīng)2個(gè)月。該患者系獨(dú)生女，父母非近親結(jié)婚，并否認(rèn)家族三代以內(nèi)有相似疾病發(fā)生。

入院時(shí)生命體征：體溫36.7 ℃，心率91次/min，呼吸19次/min，血壓115/71 mmHg，血氧飽和度93%。體格檢查：精神疲憊，皮膚及鞏膜黃染，腹部略膨隆，臍周壓痛(+)，腹肌緊張，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肺呼吸音減弱，右肺明顯，雙下肢凹陷性水腫。眼科檢查：角膜未見(jiàn)K-F環(huán)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：RBC 2.26×1012L-1↓，Hb 95 g/L↓，PLT 94×109L-1↓，WBC 10.52×109L-1↑，NEU 7.84×109L-1↑；尿常規(guī)：尿膽紅素3+，尿蛋白 弱陽(yáng)性，亞硝酸鹽 陽(yáng)性；凝血常規(guī)：PT 41.3 s↑，INR 3.84↑，APTT 80.7 s↑，tt 26.2 s↑，F(xiàn)IB 0.85 g/L↓；GLU：2.76 mmol/L↓；生化檢查：hs-CRP 12.15 mg/L↑，TP 50.3 g/L↓，ALB 18.4 g/L↓，PA 59 mg/L↓，TBIL 327.00 μmol/L↑，IBIL 171.00 μmol/L↑，DBIL 156.00 μmol/L↑，ALT 40 U/L↑，AST 149 U/L↑，AST/ALT 3.73↑，ALP 46 U/L，LDH 393 U/L↑，TBA 84.2 μmol/L↑，γ-GGT 62 U/L↑，ALB/GLB 0.58↓；急診血漿氨測(cè)定68.8 μmol/L↑；肝炎全套、自免肝系列未見(jiàn)異常。心電圖檢查：竇性心動(dòng)過(guò)速。胸部CT平掃：雙肺下葉炎癥，以右肺為主并局部實(shí)變可能，右側(cè)胸腔積液伴鄰近肺葉膨脹不全。血培養(yǎng)5 d無(wú)菌生長(zhǎng)。上腹部CT:肝臟彌漫性病變，腹水(見(jiàn)圖1)。肝臟胰脾腹腔超聲：肝臟內(nèi)部回聲增粗增強(qiáng)，膽囊內(nèi)絮狀及實(shí)性低回聲(膽泥可能)，腹水(見(jiàn)圖2)。銅代謝檢查：銅氧化酶0.06活力單位/L↓；血清銅藍(lán)蛋白(CER)0.058 g/L↓；血清銅17.56 μmol/L；24 h尿銅4 941 μg/24 h↑?；驒z測(cè)顯示，ATP7B基因存在c.2120A>G(p.Qln707Arg)和c.3982G>A(p.Ala1328Thr)復(fù)合雜合突變(見(jiàn)圖3)，WD診斷明確。入院后予以二巰丙磺酸鈉注射液0.125 g qd靜滴排銅，同時(shí)給予保肝、抗感染以及輸注人血白蛋白、新鮮冰凍血漿等支持治療。

圖1 上腹部CT:肝臟彌漫性病變，腹水

圖2 肝膽胰脾腹腔超聲：肝臟內(nèi)部回聲增粗增強(qiáng)，膽囊內(nèi)絮狀及實(shí)性低回聲(膽泥可能)，腹水

注：均為正向測(cè)序結(jié)果。

入院第5天出現(xiàn)意識(shí)障礙，呈昏睡狀態(tài)，回答不切題，不欲飲食，夜間躁動(dòng)不安，小便顏色深如茶色，大便3 d未解。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：急診血漿氨測(cè)定81.9 μmol/L↑?？紤]該患者處于肝病終末期，病情呈進(jìn)行性加重，預(yù)后不佳，隨時(shí)可能發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)，建議行肝移植或人工肝治療。在排除相關(guān)禁忌證和得到適宜供肝后，患者于8月31日在外院行同種異體原位肝移植術(shù)(劈離式，右半肝供肝)。插管全麻成功后取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾，取上腹部“人”形切口，逐層切開(kāi)進(jìn)腹，探查：腹腔少量淡黃色腹水，約500 ml，肝臟縮小、質(zhì)地硬、變形，表面有小結(jié)節(jié)，呈重度小結(jié)節(jié)性肝硬化(見(jiàn)圖4)，脾臟中度腫大，胃底、肝周靜脈中度曲張，腹腔其余部分未探及轉(zhuǎn)移腫瘤及腫大淋巴結(jié)。供肝重1 449 g，GRWR 2.2%，供肝肝右動(dòng)脈內(nèi)徑約3 mm，膽總管直徑約5 mm，門(mén)靜脈內(nèi)徑約12 mm。術(shù)中出血量約500 ml，供肝冷缺血647 min，無(wú)肝期54 min，術(shù)后病理示：肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞大片狀壞死伴結(jié)節(jié)狀增生，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽內(nèi)淤膽，匯管區(qū)見(jiàn)多量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小膽管增生明顯伴膽栓形成，纖維組織增生分割肝小葉，特殊染色：銅染色(+，亮紅色)(見(jiàn)圖5)，符合WD繼發(fā)的重癥肝炎伴結(jié)節(jié)性硬化。術(shù)后抗排異治療方案為他克莫司+麥考酚鈉腸溶片+甲潑尼龍。9月16日復(fù)查CER 0.217 g/L；9月24日復(fù)查CER 0.24 g/L；10月20日復(fù)查血常規(guī)未見(jiàn)異常；凝血常規(guī)：D-二聚體2.58 mg/L；肝功能：ALT 60 U/L，AST 149 U/L，TBIL 27.58 μmol/L，DBIL 11.81 μmol/L，ALP 241 U/L，γ-GGT 740 U/L，ALT/AST 0.4。

圖4 病肝肉眼大體所見(jiàn)：21 cm×16 cm×8.5 cm灰紅肝臟組織一個(gè)，表面及切面成彌漫及結(jié)節(jié)狀改變，附膽囊一條，內(nèi)含黃綠色膽汁，黏膜粗糙

注：圖A放大40倍，圖B～D放大100倍。

討論暴發(fā)性肝衰竭是指既往無(wú)肝病史的患者在26周內(nèi)由于肝細(xì)胞大量急性壞死引起的明顯的凝血功能障礙和肝性腦病，并可迅速發(fā)展為多器官衰竭的一種疾病，WD是引起暴發(fā)性肝衰竭的罕見(jiàn)病因之一[1]。WD是因ATP7B基因突變導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成障礙，銅在細(xì)胞內(nèi)蓄積，通過(guò)類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基，通過(guò)氧化損傷攻擊線粒體，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡甚至肝衰竭[2]。FWD多見(jiàn)于青少年女性，病程進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳。本病目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，早在1991年Berman等提出，ALP/TB<4，AST/ALT>2.2，診斷FWD的靈敏性和特異性接近100%[3]。Shah[4]總結(jié)本病臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有以下特點(diǎn)：(1)Coombs試驗(yàn)陰性溶血性貧血；(2)肝臟合成功能障礙；(3)急性腎功能損傷；(4)血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高；(5)ALP正?；蚪档?；(6)ALP/TB<4，伴AST/ALT>2.2。另有報(bào)道指出，F(xiàn)WD患者24 h尿銅均明顯高于正常值，異常高尿銅可能是診斷FWD極有價(jià)值的指標(biāo)[5]。

1986年Nazer等根據(jù)TB、INR、AST建立了Nazer評(píng)分，用于評(píng)價(jià)肝臟受損嚴(yán)重程度，表明≥7分FWD患者如果不進(jìn)行肝移植，死亡率高[6]。后2005年Dhawan等通過(guò)回顧88例WD患兒臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，在Nazer評(píng)分基礎(chǔ)加上ALB和WBC數(shù)值重新修正構(gòu)成新威爾遜指數(shù)指出，當(dāng)評(píng)分≥11時(shí)，需緊急進(jìn)行肝移植[7]。原位肝移植是治療FWD患者的有效途徑[8]，基于一個(gè)大型兒科WD隊(duì)列研究結(jié)果顯示，肝移植的中位年齡為14.0歲，總體患者生存率很高，分別為87%(1年生存率)、84%(5年生存率)和81%(10年生存率)[9]。研究表明，分子吸附劑循環(huán)系統(tǒng)和血漿置換治療可以作為FWD的輔助治療[10-11]。新近發(fā)現(xiàn)，甲烷菌素可以有效逆轉(zhuǎn)威爾遜病大鼠模型肝銅積累和急性期的線粒體損傷，防止肝細(xì)胞死亡，具有作為治療急性WD的治療劑的潛力[12]。

本病例表現(xiàn)為青少年女性，急性起病，病程短，病情進(jìn)展快，臨床表現(xiàn)為急劇進(jìn)行性加重性黃疸、腹腔積液、重度出血傾向，并發(fā)腹膜炎、肝性腦病、心肌損傷、肺部感染，ALP/TB<4，伴AST/ALT>2.2，診斷為FWD，經(jīng)內(nèi)科保肝治療效果不佳，建議行肝移植治療。此例患者通過(guò)原位劈離式肝移植術(shù)在短時(shí)間內(nèi)肝功能、凝血功能得到恢復(fù)，明顯改善體內(nèi)的銅代謝情況，充分說(shuō)明肝移植是治療FWD的有效途徑之一。本研究提示，對(duì)于以暴發(fā)性肝衰竭患兒需警惕WD可能，應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果及Leipzig評(píng)分、新威爾遜指數(shù)等量表盡早明確診斷，若積極內(nèi)科保肝治療無(wú)效，經(jīng)濟(jì)條件允許，應(yīng)盡早啟動(dòng)肝移植程序，降低死亡率。