痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎肌骨超聲表現(xiàn)與血清DKK1、RANKL、尿酸水平的關(guān)系

曾卓華，賀 丹，龍 濱，吳 楊，劉軍慧

1)成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 成都 610051 2)成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院腫瘤科 成都 610051 3)西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院超聲特診科 成都 610021 4)成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院泌尿外科 成都 610051 5)成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院血液風(fēng)濕科 成都 610051

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種因體內(nèi)嘌呤代謝紊亂和尿酸鹽沉積引起的以關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)的炎癥性疾病，其發(fā)病主要與遺傳、飲食、環(huán)境等因素有關(guān)[1]。隨著人們物質(zhì)生活水平的提高以及生活節(jié)奏的加快，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐年上升，且中青年發(fā)病人數(shù)不斷增加。我國(guó)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患病率為0.34%～2.84%[2]。長(zhǎng)期痛風(fēng)不僅會(huì)破壞關(guān)節(jié)，還可能并發(fā)腎臟病變，增加高脂血癥、2型糖尿病以及心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]，故臨床上痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的早診斷和早治療尤為重要。肌骨超聲作為一種新興的超聲檢查技術(shù)，在疾病診斷中具有良好的應(yīng)用價(jià)值[4]。肌骨超聲檢查可清晰顯示關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊等形態(tài)，還可直觀探測(cè)組織內(nèi)血流情況，被越來(lái)越多地用于評(píng)估痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者疾病嚴(yán)重程度[5]。多項(xiàng)研究[6-7]表明，WNT信號(hào)通路在骨形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并與骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎等多種疾病有關(guān)。Dickkopf-1(DKK1)是WNT信號(hào)通路的抑制因子，可與WNT蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合低密度脂蛋白受體，抑制WNT蛋白活性，或通過(guò)間接結(jié)合低密度脂蛋白受體，阻斷WNT信號(hào)通路[8]。核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)為破骨細(xì)胞前體分化和成熟的啟動(dòng)因子，其與受體RANK相互作用，是破骨細(xì)胞生成的基本信號(hào)[9]。本研究通過(guò)檢測(cè)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清DKK1、RANKL、尿酸(uric acid,UA)水平，分析痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肌骨超聲表現(xiàn)與血清DKK1、RANKL、UA水平的相關(guān)關(guān)系，旨在為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病情評(píng)估及治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2017年1月至2020年1月成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院收治的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者125例，其中男99例，女26例，年齡24～68(43.2±8.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。②患者可配合接受肌骨超聲檢查。③患者自愿參與本次研究，且簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并無(wú)癥狀高尿酸血癥。②類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等疾病。③嚴(yán)重心、肝、腎以及腦血管疾病。④嚴(yán)重精神疾病。⑤妊娠或哺乳期女性。根據(jù)患者關(guān)節(jié)炎癥狀和病史分為急性組65例(既往無(wú)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，突然發(fā)作)和間歇期組60例(近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀)。另選取同期于成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院體檢的50例健康人作為對(duì)照。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 肌骨超聲檢查使用日立HI VISION Preirus(探頭頻率5～13 Hz)彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢查。調(diào)整超聲診斷儀模式為肌骨超聲模式，檢查前避免進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)，按肌骨超聲標(biāo)準(zhǔn)操作[11]檢查患者雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)。病變關(guān)節(jié)均由同一名超聲醫(yī)師進(jìn)行檢查和判別。觀察滑膜炎、雙軌征、痛風(fēng)石、骨侵蝕、關(guān)節(jié)內(nèi)高回聲點(diǎn)、韌帶內(nèi)高回聲點(diǎn)情況，并對(duì)滑膜病損(0～2分)、滑膜內(nèi)血流信號(hào)(0～3分)、骨侵蝕(0～3分)以及關(guān)節(jié)囊物質(zhì)沉積(0～3分)進(jìn)行評(píng)分[12]，4項(xiàng)之和為綜合得分。

1.3 血清DKK1、RANKL、UA水平檢測(cè)抽取受檢者空腹肘靜脈血3 mL，4 ℃、3 000 r/min離心5 min；采用ELISA法(試劑盒購(gòu)自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司)檢測(cè)血清DKK1、RANKL水平，采用全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒(日立7600-010型)檢測(cè)UA水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行分析。3組患者性別和高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥發(fā)生情況，以及急性組和間歇期組肌骨超聲特征等比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或精確概率法；3組患者年齡、超聲綜合評(píng)分、血清DKK1、RANKL、UA水平等比較行單因素方差分析和SNK-q檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肌骨超聲綜合評(píng)分與血清DKK1、RANKL、UA水平的相關(guān)性；采用ROC曲線分析肌骨超聲綜合評(píng)分聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA水平對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期的診斷效能，并計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組對(duì)象一般資料比較見(jiàn)表1。各組對(duì)象性別、年齡和高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組一般資料比較

2.2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎肌骨超聲結(jié)果見(jiàn)表2。急性組患者關(guān)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)滑膜增生、雙軌征，幾乎不見(jiàn)痛風(fēng)石或骨侵蝕；間歇期組患者關(guān)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)痛風(fēng)石或骨侵蝕。間歇期組患者滑膜炎檢出率低于急性組，痛風(fēng)石、骨侵蝕檢出率以及超聲綜合評(píng)分高于急性組。

表2 急性組和間歇期組肌骨超聲結(jié)果比較 例(%)

2.3 各組血清DKK1、RANKL、UA水平比較見(jiàn)表3。

表3 各組血清DKK1、RANKL、UA水平比較

2.4 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎肌骨超聲綜合評(píng)分與血清DKK1、RANKL、UA水平的相關(guān)性分析超聲綜合評(píng)分與血清DKK1、RANKL、UA水平均呈正相關(guān)(r=0.587、0.682和0.418，P均<0.001)。

2.5 肌骨超聲綜合評(píng)分聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA水平對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期的診斷效能見(jiàn)圖1和表4。以痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期為狀態(tài)變量(急性期=0，間歇期=1)，以肌骨超聲綜合評(píng)分以及血清DKK1、RANKL、UA為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，肌骨超聲綜合評(píng)分聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA診斷的AUC為0.911(95%CI：0.856～0.966)，敏感度為90.000%，特異度為87.692%。

圖1 肌骨超聲綜合評(píng)分聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期的ROC曲線

表4 肌骨超聲綜合評(píng)分聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期的診斷效能

3 討論

近年來(lái)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率不斷升高，且發(fā)病逐漸趨向年輕化[13]。因尿酸鹽在關(guān)節(jié)組織內(nèi)積累發(fā)病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎早期難以精確診斷，而發(fā)展至慢性期治療困難[14]。結(jié)合臨床癥狀經(jīng)關(guān)節(jié)腔穿刺是目前診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的重要方法，但該操作具有一定的創(chuàng)傷性，難以廣泛應(yīng)用[15]。超聲檢查是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、便捷、可重復(fù)操作的技術(shù)，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎早期診斷中具有重要的作用[16]。肌骨超聲主要借助線陣探頭對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)等進(jìn)行檢查，可清晰顯示關(guān)節(jié)軟組織部位病變情況以及關(guān)節(jié)腔形態(tài)，同時(shí)還能夠反映滑膜增生和炎癥部位血流情況，可為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷和治療提供指導(dǎo)[17]。本研究結(jié)果顯示，間歇期組滑膜炎檢出率低于急性組，痛風(fēng)石、骨侵蝕檢出率以及超聲綜合評(píng)分高于急性組，表明不同時(shí)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者具有不同的肌骨超聲特征性表現(xiàn)。在肌骨超聲圖像中，急性組患者以滑膜炎為主，因尿酸鹽沉積于低回聲軟骨表面使其回聲明顯增強(qiáng)，繼而呈現(xiàn)高回聲不規(guī)則條狀帶影，并與軟骨下方骨皮質(zhì)強(qiáng)回聲形成雙軌征。間歇期組患者可發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍明顯存在不均勻物質(zhì)，肌骨超聲圖像體現(xiàn)為痛風(fēng)石沉積，有骨侵蝕的出現(xiàn)。倪然等[18]的報(bào)道也表明，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多表現(xiàn)為滑膜炎，間歇期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎雙軌征發(fā)生率最高，且形成明顯的痛風(fēng)石。

DKK1是WNT信號(hào)通路的拮抗劑，可調(diào)控成骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，從而介導(dǎo)骨基質(zhì)降解和骨質(zhì)破壞[19]。DKK1被認(rèn)為是炎癥性關(guān)節(jié)炎骨重塑的主要調(diào)節(jié)因子[20]。RANKL是破骨形成的重要因子，可參與炎癥性關(guān)節(jié)炎病理過(guò)程[21]。UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥可能導(dǎo)致痛風(fēng)、腎病和尿路結(jié)石等[22]。本研究結(jié)果顯示，間歇期組患者血清DKK1、RANKL、UA水平高于急性組和對(duì)照組，表明痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清DKK1、RANKL、UA水平隨著病情進(jìn)展而升高。具體分析：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)，體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，從而促進(jìn)血UA排泄，導(dǎo)致其水平下降，但其遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)組織內(nèi)血流較緩，使得尿酸鹽濃度仍較高。而在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者病情發(fā)展變化過(guò)程中，血UA水平升高和尿酸鹽不斷沉積于骨組織中，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活力顯著增強(qiáng)，進(jìn)一步加重關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致血清DKK1、RANKL水平升高。Zou等[23]報(bào)道也發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清DKK1、RANKL水平顯著升高。進(jìn)一步分析可知，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肌骨超聲綜合評(píng)分與血清DKK1、RANKL、UA水平均呈正相關(guān)。以上結(jié)果提示通過(guò)檢測(cè)血清DKK1、RANKL、UA水平能夠反映不同時(shí)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)破壞的變化情況。本研究結(jié)果亦表明肌骨超聲綜合評(píng)分聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期的價(jià)值較高。本研究為小樣本量研究，還需收集更多樣本量和進(jìn)行前瞻性研究。

綜上所述，不同時(shí)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肌骨超聲表現(xiàn)存在差異，且其肌骨超聲表現(xiàn)與血清DKK1、RANKL、UA水平有關(guān)，肌骨超聲聯(lián)合血清DKK1、RANKL、UA檢測(cè)對(duì)不同時(shí)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有較高的診斷價(jià)值。