食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀居民食管癌前病變36 a(1986-2021)隨訪轉(zhuǎn)歸

趙學(xué)科，徐瑞華，雷玲玲，李志強(qiáng)，豐善良，魏夢(mèng)霞，范宗民，宋 昕，韓雪娜，陳紅梅，王 偉，孟超龍，郝曉蘭，裘宋良，王立東

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院省部共建食管癌防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 2)輝縣市第三人民醫(yī)院胃鏡室 河南輝縣 453621 3)輝縣市孟莊鎮(zhèn)鄭屯村衛(wèi)生室 河南輝縣 453621

2020年全世界新發(fā)食管癌60.4萬(wàn)例，近一半發(fā)生在中國(guó)[1]。顯著的地域性分布差異是我國(guó)食管癌突出的流行病學(xué)特征之一[2]。食管胃鏡篩查仍是現(xiàn)階段我國(guó)食管癌防控、早期發(fā)現(xiàn)的重要手段和措施。由于缺乏對(duì)食管癌高危人群的精準(zhǔn)判定，只能采用拉網(wǎng)式普查，這種方式存在大量的重復(fù)檢查、陪伴檢查，造成醫(yī)療資源極大的浪費(fèi)，很難在大規(guī)模人群中推廣普及[3]。了解癌前病變轉(zhuǎn)歸可為提高早期食管癌檢出率、降低食管癌病死率提供重要參考。食管癌前病變有食管上皮基底細(xì)胞過(guò)度增生(basal cell hyperplasia,BCH)、不典型增生(dysplasia,DYS)及原位癌[4-5]。目前，組織病理學(xué)診斷仍是癌前病變判斷的金標(biāo)準(zhǔn)。癌前病變的轉(zhuǎn)歸需要長(zhǎng)期隨訪才能獲得準(zhǔn)確的結(jié)果。因人群研究研究對(duì)象流動(dòng)性較大，不可預(yù)測(cè)性結(jié)局頻發(fā)，因此對(duì)一組固定人群的追蹤時(shí)間很難超過(guò)20 a，也就很難全面調(diào)查清楚一組固定人群癌前病變的終末結(jié)局[6-8]。本研究通過(guò)對(duì)我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)河南省輝縣市孟莊鎮(zhèn)某村莊30歲及以上的無(wú)癥狀居民行胃鏡和食管黏膜組織活檢并進(jìn)行36 a持續(xù)性隨訪，全面記錄食管上皮各級(jí)癌前病變的轉(zhuǎn)歸，以期為食管癌高危人群篩選和界定提供重要的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象1986年5-6月份，對(duì)我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)河南省輝縣市孟莊鎮(zhèn)某村莊30歲及以上的無(wú)癥狀居民進(jìn)行胃鏡、食管黏膜活檢病理學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有食管癌既往史。②有其他重大疾病或因身體其他原因無(wú)法接受胃鏡檢查。③拒絕胃鏡檢查或不愿簽署書面知情同意書。

1.2 胃鏡檢查及病理診斷常規(guī)在受檢者食管中段(距門齒30～32 cm)與食管下段(齒狀線以上2～3 cm)各取黏膜組織1～2塊，于肉眼可見(jiàn)或疑似病變處取材?；顧z組織經(jīng)中性福爾馬林固定、石蠟包埋、切片、HE染色，鏡下觀察。經(jīng)兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師一致認(rèn)同的結(jié)果為最終病理診斷；病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9-10]，分為正常食管黏膜(NOR)、BCH、DYS和原位癌。

1.3 追蹤隨訪記錄受檢者詳細(xì)個(gè)人信息，包括姓名、性別、年齡、家庭住址、聯(lián)系人及聯(lián)系方式；同時(shí)記錄受檢者的腫瘤家族史(直系親屬三代內(nèi)有兩位及以上惡性腫瘤者)、吸煙史、飲酒史、身高、體重和血壓等。每年一次到村莊對(duì)受檢者進(jìn)行入戶調(diào)查，在村衛(wèi)生室醫(yī)師幫助下，對(duì)受檢者的身體狀況、所患疾病和發(fā)病時(shí)間等做詳細(xì)記錄，并根據(jù)確診和治療時(shí)間到治療醫(yī)院進(jìn)行核查、確認(rèn)。末次隨訪時(shí)間為2021年6月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同臨床特征人群食管癌前病變檢出情況、轉(zhuǎn)歸結(jié)局的比較采用χ2檢驗(yàn)，不同癌前病變類型發(fā)展為食管癌間隔時(shí)間的比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究隊(duì)列的基本信息1986年胃鏡檢查并取食管黏膜組織活檢814人，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)早期食管癌4例，因外傷、煤氣中毒、自殺、遷居外地等非疾病致死性死亡和失聯(lián)共14人，考慮到在去世或失聯(lián)之前未發(fā)生消化道腫瘤或其他腫瘤，無(wú)法確定該14人最終消化道腫瘤和其他腫瘤的發(fā)病情況，因此未納入最終分析。最終有效隨訪796人，其中男396人，女400人，男女比例0.99∶1；男性年齡30～69歲(中位年齡39歲)，女性年齡30～71歲(中位年齡39歲)；NOR 442人(55.5%)，BCH 281人(35.3%)，DYS 73人(9.2%)，未檢出原位癌。不同臨床特征人群癌前病變檢出情況見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征人群食管癌前病變檢出情況 例(%)

2.2 研究隊(duì)列的腫瘤構(gòu)成譜經(jīng)過(guò)36 a的連續(xù)性隨訪，共發(fā)生惡性腫瘤112例，惡性腫瘤構(gòu)成譜見(jiàn)圖1，其中食管癌75例(占67.0%)，其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤(包括賁門癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌)20例(占17.9%)。75例食管癌中，男47例，女28例，男女比例為1.7∶1。

圖1 食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀居民36 a(1986-2021)隨訪惡性腫瘤構(gòu)成譜

2.3 不同臨床特征人群食管癌轉(zhuǎn)歸情況的比較見(jiàn)表2。DYS發(fā)展為食管癌的風(fēng)險(xiǎn)大于NOR和BCH(P<0.05)，BCH與NOR人群癌變率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。男性、腫瘤家族史陽(yáng)性人群食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大。

表2 不同臨床特征人群食管癌轉(zhuǎn)歸情況的比較 例(%)

2.4 不同病變類型發(fā)展為食管癌間隔時(shí)間的比較NOR、BCH和DYS發(fā)展為食管癌間隔時(shí)間的中位數(shù)(P25，P75)分別為22.00(3.50,27.00)、11.00(6.00,24.25)和5.50(3.00,12.00) a,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=8.409,P=0.015)。

3 討論

本研究對(duì)我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀居民進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)36 a的連續(xù)性隨訪，分析不同癌前病變最終發(fā)展為食管癌的趨勢(shì)。

改革開(kāi)放40余年，我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平和人民生活水平得到了極大的改善和提高，營(yíng)養(yǎng)元素缺乏、不良生活習(xí)慣等諸多食管癌高危環(huán)境因素[11-13]得到了根本性的改善和轉(zhuǎn)變。然而，本研究結(jié)果顯示，該食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀居民36 a來(lái)食管癌患病率高達(dá)9.4%，包括食管癌、胃癌、賁門癌、肝癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤患病率更是高達(dá)84.9%；提示食管癌的發(fā)生除了受外部環(huán)境因素影響外，同樣受遺傳背景影響[11,14]，同時(shí)對(duì)于食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀居民其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生也應(yīng)該高度警惕。

食管黏膜癌變發(fā)生具有明顯的雙向不穩(wěn)定性[15]，即一部分癌前病變可以繼續(xù)發(fā)展為癌，一部分病變能夠保持長(zhǎng)期穩(wěn)定而不再惡化，還有一部分病變可反向發(fā)展至恢復(fù)正常狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，該食管癌高發(fā)區(qū)30歲及以上無(wú)癥狀居民DYS發(fā)展成食管癌的風(fēng)險(xiǎn)是NOR的6倍以上，是非常明確的最嚴(yán)重的食管癌前病變；但還是有2/3的DYS最終未發(fā)展為癌。研究結(jié)果說(shuō)明單純依據(jù)病理形態(tài)學(xué)的改變無(wú)法精準(zhǔn)預(yù)判其轉(zhuǎn)歸，因此，闡明食管癌變機(jī)制，甄別食管癌變關(guān)鍵分子，研發(fā)食管癌高危人群篩查和早期發(fā)現(xiàn)的液體活檢指標(biāo)，是確定食管癌高危人群和精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，從而降低食管癌發(fā)病率和死亡率的根本途徑。

本研究結(jié)果顯示，NOR、BCH和DYS發(fā)展為食管癌間隔時(shí)間的中位數(shù)分別為22.00、11.00和5.50 a。該數(shù)據(jù)為食管癌變生物學(xué)進(jìn)程中的重要數(shù)據(jù)，為不同活檢病理結(jié)果個(gè)體復(fù)查時(shí)間間隔提供了重要參考。胃鏡篩查工作中短期內(nèi)大量重復(fù)性檢查對(duì)個(gè)體并無(wú)益處，避免這些檢查可減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本研究結(jié)果還顯示，男性、腫瘤家族史陽(yáng)性是食管癌發(fā)生的高危因素，尤其是具有家族史的無(wú)癥狀人群，更應(yīng)該積極主動(dòng)地定期進(jìn)行胃鏡和活檢病理檢查。

綜上，本研究不僅真實(shí)反映了我國(guó)目前食管癌發(fā)病情況，也為整體了解食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀居民終末患病情況提供了重要參考，為該地區(qū)醫(yī)療政策的制定提供了重要數(shù)據(jù)。