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      六君子湯加減對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌GP 方案肺脾氣虛型患者的作用機(jī)制研究*

      2022-02-18 09:10:02孫連慶胡粒山
      西部中醫(yī)藥 2022年1期
      關(guān)鍵詞:肺癌化療血管

      陳 艷,孫連慶,胡粒山

      1 新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院,新疆 額敏 834601;2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

      肺癌以咳嗽、胸悶反復(fù)發(fā)作為主要表現(xiàn),部分患者還可出現(xiàn)反復(fù)肺部感染,是一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤。肺癌好發(fā)于老年人,依據(jù)類型可分為小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌,目前文獻(xiàn)顯示后者比例可達(dá)80%~85%,且近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高[1]。肺癌病機(jī)復(fù)雜,目前認(rèn)為與長(zhǎng)期吸煙、環(huán)境污染、遺傳背景等因素相關(guān),大多于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn),且多為晚期[2]。對(duì)于晚期肺癌患者而言GP 方案是目前治療的主要化療方案,在提高延長(zhǎng)生存時(shí)間方面起重要作用,但不良反應(yīng)大,部分患者可因嚴(yán)重不良反應(yīng)而影響治療[3]。研究表明肺癌細(xì)胞增殖有賴于血管供血,內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可促進(jìn)血管新生,肺癌患者VEGF 數(shù)值顯著升高,通過(guò)抑制新生血管生成成為本病治療的重要思路[4]。中醫(yī)認(rèn)為正氣存內(nèi)可有效抵御邪氣外感,正虛是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ),常累及肺脾兩臟,形成肺脾氣虛證[5]。本研究探討六君子湯在晚期非小細(xì)胞肺癌GP 方案患者治療中的應(yīng)用價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

      1 資料與方法

      1.1 臨床資料將2018 年4 月至2020 年1 月因肺脾氣虛型晚期非小細(xì)胞肺癌于新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院就診的患者98 例按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各49 例。對(duì)照組中男28 例,女21 例;年齡45~73 歲,平均(58.14±5.63)歲;體質(zhì)量56~86 kg,平均(70.25±4.67)kg;病程5~12 月,平均(7.92±1.63)月。觀察組中男29 例,女20 例;年齡44~74歲,平均(57.43±5.39)歲;體質(zhì)量55~87 kg,平均(69.81±4.59)kg;病程4~11年,平均(8.29±1.47)年。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核,編號(hào):20180301。

      1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]1)患者咳嗽咳痰(干咳為主),胸悶,肺部感染反復(fù)發(fā)作;2)糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125),癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)顯著升高;3)經(jīng)肺部CT增強(qiáng)及病理組織活檢提示肺部占位病變。肺脾氣虛型[7]:患者乏力,易感冒,面色萎黃,食欲減退,自汗出,氣短,大便溏,舌淡白,脈沉細(xì)。

      1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1)符合晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn),要求化療;2)KPS評(píng)分Kamofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥60分,且預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月,納入研究前告知研究風(fēng)險(xiǎn)并獲得患者知情同意;3)中醫(yī)證型屬肺脾氣虛型者;4)腫瘤分期Ⅲ期及Ⅲ~Ⅳ期;5)均為初次確診且初次接受化療。

      1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1)受試藥物過(guò)敏者;2)繼發(fā)性肺癌者;3)妊娠期不便納入者;4)合并肺部感染、肺纖維化、支氣管哮喘等肺支氣管疾病者;5)存在貧血、肝腎功能障礙不能耐受化療者。

      1.5 治療方法

      1.5.1 對(duì)照組 采用GP 方案,順鉑(齊魯藥業(yè),批號(hào):20171201、20180503、20190603)25 mg/m2+5%葡萄糖溶液250 mL(四川科倫,批號(hào):20171102、20180603、20190903)靜脈滴注,持續(xù)2 h,第1~3天。吉西他濱(ELI LILLY AND COMPANY,批號(hào):20170903、20180602、20190903)1000 mg/m2+氯化鈉注射液(四川科倫,批號(hào)20171105、20180504、20190804)100mL 靜脈滴注,持續(xù)30 min,第1、8天,1個(gè)化療周期為21天,共治療2個(gè)周期。

      1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合六君子湯加減口服,藥物組成:炙黃芪20 g,人參10 g,茯苓15 g,法半夏10 g,炒白術(shù)15 g,陳皮10 g,炒白術(shù)15 g,白花蛇舌草30 g,生牡蠣15 g,山慈菇30 g,炙甘草3 g。由本院中藥房統(tǒng)一提供,每日1 劑,每劑藥標(biāo)準(zhǔn)煎煮法取汁300 mL,上、下午各口服150 mL,每個(gè)化療周期首日開始同步使用,口服2周后休息1周,持續(xù)2個(gè)化療周期。

      1.6 觀察指標(biāo)1)抽取患者空腹靜脈血,離心半徑10 cm,3800 r/min 離心15 min,采用ELISA 法測(cè)定兩組治療前后血清CYFRA21-1、CA125、NSE(上海研卉生物公司提供)水平;2)離心半徑10 cm,3500 r/min 離心15 min,比較兩組治療前后血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9,武漢博士德公司)水平;3)ELISA法測(cè)定兩組治療前后血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2,南京建成生物公司)水平;4)流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組治療前后血清CD4+/CD8+、CD4+細(xì)胞水平;5)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)損傷,出現(xiàn)化療不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)藥物干預(yù),經(jīng)藥物干預(yù)仍未改善影響化療正常進(jìn)行者退出研究,若研究已完成2/3,經(jīng)研究者確認(rèn)后數(shù)據(jù)可納入統(tǒng)計(jì)分析;6)臨床療效,完全緩解[7](CR):治療后患者腫瘤病灶消失;部分緩解(PR):治療后腫瘤病灶體積降幅大于50%;穩(wěn)定(SD):治療后腫瘤病灶體積減少,但降幅<50%;進(jìn)展(PD):治療后腫瘤病灶體積未見減少或繼續(xù)增大。

      1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 分析數(shù)據(jù),進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn),計(jì)量資料以±s表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 腫瘤標(biāo)志物與治療前相比,治療后兩組NSE、CA125、CYFRA21-1 降低(P<0.05),觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

      表1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

      表1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

      注:*表示與治療前比較,P<0.05;#表示與治療后比較,P<0.05

      組別對(duì)照組觀察組tP例數(shù)49 49 NSE(μg/L)治療前46.09±6.37 45.68±6.08 0.593 0.409治療后29.05±4.51*18.17±2.53*#10.015 0.000 CA125(IU/mL)治療前91.70±8.15 91.35±8.37 0.482 0.521治療后41.36±5.26 23.25±3.07*#12.281 0.000 CYFRA21-1(μg/L)治療前9.57±1.82 9.38±1.64 0.537 0.467治療后5.38±1.05*3.27±0.76*#9.185 0.000

      2.2 VEGF 與MMP-9與治療前相比,治療后兩組VEGF 與MMP-9 降低(P<0.05),觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

      表2 兩組患者治療前后VEGF與MMP-9比較(±s)

      表2 兩組患者治療前后VEGF與MMP-9比較(±s)

      注:*表示與治療前比較,P<0.05;#表示與治療后比較,P<0.05

      組別對(duì)照組觀察組tP例數(shù)49 49 VEGF(pg/mL)治療前60.15±5.16 60.47±5.37 0.618 0.387治療后34.29±3.81*21.82±2.65*#13.061 0.000 MMP-9(ng/mL)治療前26.29±4.56 26.76±4.81 0.572 0.434治療后19.25±3.02*12.14±2.14*#9.164 0.000

      2.3 T 淋巴亞群與治療前相比,治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+升高(P<0.05),觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

      表3 兩組患者T淋巴亞群比較(±s)

      表3 兩組患者T淋巴亞群比較(±s)

      注:*表示與治療前比較,P<0.05;#表示與治療后比較,P<0.05

      組別對(duì)照組觀察組tP例數(shù)49 49 CD4+(%)治療前33.27±4.61 33.61±4.29 0.517 0.486治療后38.15±3.89*44.27±4.06*#8.381 0.000 CD4+/CD8+(%)治療前1.13±0.19 1.17±0.22 0.537 0.468治療后1.27±0.30*1.48±0.36*#10.192 0.000

      2.4 bFGF與PGE2與治療前相比,治療后兩組bFGF與PGE2降低(P<0.05),觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

      表4 兩組患者bFGF與PGE2比較(±s)

      表4 兩組患者bFGF與PGE2比較(±s)

      注:*表示與治療前比較,P<0.05;#表示與治療后比較,P<0.05

      組別對(duì)照組觀察組tP例數(shù)49 49 bFGF(pg/mL)治療前11.06±2.15 11.43±2.37 0.507 0.497治療后7.16±1.89*4.28±0.87*#12.061 0.000 PGE2(ng/mL)治療前305.16±48.92 306.67±48.27 0.482 0.523治療后284.07±16.17*187.38±9.03*#13.294 0.000

      2.5 臨床療效觀察組CR 及PR 分別為2 例、28例,對(duì)照組CR及PR分別為0例、20例,觀察組總有效率61.22%(30/49),對(duì)照組40.82%(21/49),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

      表5 兩組患者臨床療效比較

      2.6 不良反應(yīng)觀察組胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);周圍神經(jīng)損傷兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

      表6 兩組患者不良反應(yīng)比較

      3 討論

      GP 方案是目前本病治療的一線化療手段,靜脈滴注可使藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)靶病灶,但晚期肺癌患者易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移且靶器官化療藥物濃度較低,化療效果有限[8-9]。同時(shí),化療藥物在抑制腫瘤細(xì)胞繁殖的同時(shí)會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞,從而發(fā)生免疫抑制及骨髓抑制等。

      抑制新生血管形成已成為肺癌治療的重要思路,抑制血管新生有助于抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制,從而縮小病灶體積[10]。VEGF 是臨床關(guān)鍵的促血管新生物質(zhì),既往研究表明VEGF 高表達(dá)時(shí)有助于腦梗死患者側(cè)枝循環(huán)形成,但可促進(jìn)腫瘤患者血管新生,癌細(xì)胞有利于獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),為癌細(xì)胞增殖及擴(kuò)散提供了保障[11]。

      多項(xiàng)研究表明免疫功能失衡與肺癌發(fā)生關(guān)系密切,免疫力降低所致的癌細(xì)胞免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)病的重要因素,CD8+、CD3+T細(xì)胞均是T淋巴亞群指標(biāo),是評(píng)估機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)[12]。CD3+T細(xì)胞含多種肽鏈,與CD4+T細(xì)胞均為輔助功能細(xì)胞,CD8+T 細(xì)胞具有抑制免疫作用,CD8+及CD4+T細(xì)胞水平穩(wěn)定是維持正常免疫功能的保障[13]。研究表明惡性腫瘤患者由于存在腫瘤負(fù)荷可產(chǎn)生免疫抑制性因子,引起免疫力降低,隨著病情改善CD4+T 水平可逐漸升高。張輝[14]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者CD4+、CD4+/CD8+明顯降低,并指出隨著腫瘤分期的增大患者血液中CD4+、CD4+/CD8+逐漸降低,并且與高分化肺癌患者比較,低分化肺癌CD4+/CD8+水平更低。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清CD4+/CD8+、CD4+細(xì)胞等T淋巴亞群水平高于對(duì)照組。

      CA125是癌細(xì)胞增殖過(guò)程中分泌的特有物質(zhì),CA125 主要分布于子宮內(nèi)膜、宮頸上皮,是鑒別惡性及良性腫瘤的較敏感指標(biāo),肺癌早期患者血液中CA125 明顯升高,其數(shù)值升幅與轉(zhuǎn)移情況、瘤體大小及癌癥分期等因素相關(guān)[15]。正常狀態(tài)下CYFRA21-1 表達(dá)水平低下,對(duì)于肺癌有較高的敏感性,肺癌細(xì)胞體內(nèi)細(xì)胞角蛋白19 降解加快,CYFRA21-1 表達(dá)活化,是診斷肺癌的重要指標(biāo)[16]。NSE 是機(jī)體所需重要的烯醇化酶,既往研究多強(qiáng)調(diào)其與神經(jīng)損傷的關(guān)系,腦卒中等因素引起腦部神經(jīng)功能損傷時(shí)NSE 被大量釋放至血液。隨著惡性腫瘤機(jī)制研究的深入,NSE 與肺癌的關(guān)系逐漸得到重視,目前已成為肺癌診斷公認(rèn)的較敏感指標(biāo)[17]。王艷海[18]發(fā)現(xiàn)NSE 單用對(duì)于非小細(xì)胞肺癌診斷的特異性高達(dá)55.5%,聯(lián)合檢測(cè)時(shí)敏感度可進(jìn)一步升高。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清CYFRA21-1、CA125、NSE水平低于對(duì)照組。

      MMP-9 與肺癌關(guān)系密切,在促進(jìn)血管生成及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,可使癌細(xì)胞浸潤(rùn)至周圍組織,為轉(zhuǎn)移提供條件[19]。惡性腫瘤有轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)的生物學(xué)特點(diǎn),細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解在此過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,通過(guò)抑制ECM 降解可有效減輕浸潤(rùn),延緩病情發(fā)展[20]。bFGF 是一種有廣泛生物活性的多肽類物質(zhì),可促進(jìn)胚層細(xì)胞分裂,加速新生血管生成,肺癌患者bFGF 可顯著升高,對(duì)于評(píng)估此類患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有積極意義[21]。PGE2參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生,在炎癥網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用,是臨床關(guān)鍵的致痛因子,可使5-羥色胺等致痛作用明顯增強(qiáng)及延長(zhǎng)[22]。研究表明,較正常組織而言惡性腫瘤分泌PGE2的能力更高,王洪[23]發(fā)現(xiàn)肺癌患者血液內(nèi)PGE2顯著升高,并認(rèn)為PGE2參與了肺癌發(fā)病。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清VEGF、MMP-9、bFGF、PGE2均低于對(duì)照組。

      肺癌屬中醫(yī)“肺積”范疇,正虛是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ),先天稟賦不足、飲食不節(jié)、濕熱外感、情志內(nèi)傷等因素均與本病相關(guān)?!锻庠瘁t(yī)案》中說(shuō):“正氣虛則成巖”,指出正虛是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。肺主皮毛,具有宣發(fā)肅降功能,是保持機(jī)體正常呼吸的重要器官,脾為后天之本,為氣血生化之源,脾虛則痰濁內(nèi)生,影響肺之宣降,且脾虛日久累及肺金,母病及子,最終形成肺脾氣虛證。本研究采用六君子湯加減方中人參大補(bǔ)元?dú)?,補(bǔ)益脾腎,養(yǎng)血,為君藥;炙黃芪補(bǔ)益肺脾,加強(qiáng)人參功效;茯苓與炒白術(shù)益氣健脾,其中茯苓滲濕安神,白術(shù)燥濕固表,為臣藥;姜半夏燥濕化痰;陳皮理氣健脾化濕,與半夏合用則化痰之力增;生牡蠣軟堅(jiān)散結(jié);白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒、散結(jié)消腫,為佐藥;炙甘草調(diào)和藥性為使藥。

      觀察組總有效率為61.22%,對(duì)照組為40.82%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。六君子湯加減作用機(jī)制復(fù)雜[24-27]:1)六君子湯加減可降低VEGF、bFGF 水平,預(yù)防新生血管形成,抑制腫瘤細(xì)胞增殖;2)可提高免疫力,減輕腫瘤負(fù)荷,并可降低MMP-9水平,調(diào)節(jié)ECM代謝,從多靶點(diǎn)預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

      綜上所述,肺脾氣虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者GP方案聯(lián)合六君子湯加減具有重要意義。

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