補(bǔ)虛活血通絡(luò)方聯(lián)合噻托溴銨治療COPD 遷延期臨床療效及其作用機(jī)制*

李曉梅，吳曉兵，于文姣

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110034

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以呼吸氣流進(jìn)出障礙為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為咳嗽（有痰/無(wú)痰）、氣短憋悶、喘促等，其發(fā)展終期可導(dǎo)致全身功能性病變［1］。COPD 嚴(yán)重影響了人們的健康和生活，其危險(xiǎn)因素有吸煙（被動(dòng)吸煙），接觸粉塵、螨蟲，大氣污染等，已成為世界上病死率較高的疾病之一［2］。COPD遷延期是指非急性發(fā)作且各癥狀減輕或消失，但由于本病易反復(fù)且危險(xiǎn)因素眾多，在遷延期難免受到危險(xiǎn)因素的影響而使癥狀加重甚至急性發(fā)作，故其治療目標(biāo)應(yīng)以避免加重，防范意外發(fā)生，提高生活質(zhì)量為主。西醫(yī)治療COPD 主要應(yīng)用激素類藥物、支氣管擴(kuò)張劑，嚴(yán)重呼吸困難可進(jìn)行機(jī)械通氣，其治療價(jià)格昂貴，依從性較差?！吨T病源候論》中認(rèn)為本病的中醫(yī)病機(jī)關(guān)鍵在于“肺本虛，氣而不足”。故肺氣虛為本，氣滯、氣逆、氣郁為標(biāo)，進(jìn)而導(dǎo)致瘀血痰濁等有形實(shí)邪。中醫(yī)藥可發(fā)揮鎮(zhèn)咳，化痰，平喘等作用，且費(fèi)用低，副作用小，療效佳，更易被患者接受［3］。有研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療COPD優(yōu)勢(shì)明顯，在后期康復(fù)方面患者更能受益［4］。本研究觀察補(bǔ)虛活血通絡(luò)方聯(lián)合噻托溴銨治療COPD遷延期的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018 年6 月至2019 年4 月在遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸病房及門診就診的85 例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組43 例及單一組42 例，因后期隨訪受限，聯(lián)合組失訪3例，單一組失訪2 例。最終聯(lián)合組40例中男22例，女18 例；年齡39～77 歲，平均（43.79±5.29）歲；病程3～14 年，平均（7.71±3.49）年。單一組40例 中 男21 例，女19 例；年齡37～78 歲，平均（45.51±6.43）歲；病程3～14 年，平均（8.37±3.66）。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］中COPD遷延期診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)選擇《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》中氣虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)證型為氣虛血瘀型；2）近1 個(gè)月未急性發(fā)作；3）年齡18～80歲；4）自愿參加，知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）處于急性期；2）年齡＜18 歲或＞80 歲；3）中途接受其他中西醫(yī)治療；4）合并嚴(yán)重功能障礙威脅生命者；5）精神類障礙者；6）藥物試敏陽(yáng)性者。

1.5 治療方法單一組予噻托溴銨粉吸入劑，每日1 次，用藥粉吸入器給藥，每次吸入1 粒藥粉膠囊（18 μg），并在有癥狀時(shí)進(jìn)行機(jī)械吸氧，共治療6個(gè)月；聯(lián)合組在單一組治療基礎(chǔ)上服用補(bǔ)虛活血通絡(luò)方，藥物組成：黨參20 g，黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，山藥20 g，陳皮10 g，清半夏10 g，桔梗10 g，紫蘇子10 g，川芎30 g，當(dāng)歸15 g，紅花15 g，地龍20 g，五味子10 g。每日1 劑，分2 次口服，每服用3周停藥1周，4周為1療程，共6個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血清炎癥因子 治療前后采集患者空腹血3 mL，離心半徑16 cm，3500 r/min 離心10 min，分離血清，-80℃保存，采用ELISA 方法檢測(cè)血清白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）含量，試劑盒由上海藍(lán)基生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.6.2 肺功能［7］觀察兩組患者治療前后用力肺活量（forced expiratory volume，F(xiàn)EV）、1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）及呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.6.3 嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilic granulocyte，EOS）計(jì)數(shù)［8］觀察兩組患者治療前后EOS水平。

1.6.4 圣喬治呼吸問(wèn)卷（St George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）與6 min步行距離實(shí)驗(yàn)（6minute walking distance，6MWD）問(wèn)卷評(píng)分［9］參照美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）和美國(guó)心血管和肺康復(fù)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：將問(wèn)卷問(wèn)題按程度不同給分，分別為0～5分，治療前后進(jìn)行評(píng)分。

1.6.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 采取《新藥（中藥）臨床研究指導(dǎo)原則》［10］療效標(biāo)準(zhǔn)?？刂疲后w征、臨床表現(xiàn)不再出現(xiàn)，肺功能及EOS 計(jì)數(shù)正常；顯效：體征、臨床表現(xiàn)顯著改善，各指標(biāo)趨近正常；體征、臨床表現(xiàn)減輕，各指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效：體征、臨床表現(xiàn)依舊存在，各指標(biāo)無(wú)改善。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，正態(tài)分布采用單因素方差分析，非呈正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效有效率聯(lián)合組為95.0%，單一組為72.5%，聯(lián)合組優(yōu)于單一組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 肺功能與治療前比較，治療后兩組肺功能均好轉(zhuǎn)（P＞0.05），聯(lián)合組優(yōu)于單一組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

2.3 SGRQ 與6MWD 問(wèn) 卷 評(píng) 分治 療 后SGRQ 與6MWD評(píng)分單一組總分高于聯(lián)合組（P＜0.05），提示聯(lián)合組吸氣呼氣困難等癥狀緩解更顯著，見表3。

表3 兩組患者治療前后SGRQ與6MWD評(píng)分比較 分

2.4 EOS 計(jì)數(shù)治療后兩組EOS 計(jì)數(shù)結(jié)果見表4。

表4 兩組患者治療前后EOS計(jì)數(shù)比較 109/L

2.5 炎性因子治療后兩組患者LTB4、IL-8 水平均較治療前下降（P＜0.05），聯(lián)合組低于單一組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后LTB4、IL-8水平比較

3 討論

COPD 是一種以支氣管呼吸系統(tǒng)為主，進(jìn)而波及全身的炎癥發(fā)展性疾病。LTB4 是白三烯炎癥介質(zhì)族譜中作用最強(qiáng)的催化劑，可與自身受體相結(jié)合發(fā)生病理作用，使支氣管平滑肌異常收縮，氣流流通不暢，誘導(dǎo)黏液蛋白基因表達(dá)，導(dǎo)致支氣管黏膜充血水腫［11-12］。同時(shí)，LTB4 可與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，游走于內(nèi)皮細(xì)胞處，釋放其他炎性因子，引起血漿蛋白遺漏滲出［13］。LTB4與IL-8成正相關(guān)，LTB4 可激發(fā)中性粒細(xì)胞，使其分泌更多IL-8，相反，過(guò)多的IL-8 可激活LTB4 的合成品5-氧合酶，促使LTB4 合成增加，兩者惡性循環(huán)，使炎癥呈持續(xù)性發(fā)展［14］。且有研究表明［15］，LTB4 能影響輔助性T 淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞（T helper cel0，Th0）的分化走向，使Th0 細(xì)胞向輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell-17，Th17）細(xì)胞轉(zhuǎn)化，Th17 細(xì)胞可分泌大量IL-17 炎性介質(zhì)?？梢姡訪TB4 為首的各炎性因子及細(xì)胞組成了龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同參與了COPD支氣管及肺的損傷，是反映COPD有無(wú)好轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為EOS 等炎性因子在支氣管的聚集是支氣管病變的重要原因，本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組EOS 計(jì)數(shù)少于單一組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是補(bǔ)虛活血通絡(luò)方對(duì)于EOS有抑制作用，值得今后探討研究。

中醫(yī)學(xué)中將其歸于肺脹或咳嗽范疇。肺脹多以脾肺虛為本，瘀血痰濁內(nèi)阻為標(biāo)，治療應(yīng)在健脾補(bǔ)肺的基礎(chǔ)上行活血化瘀通絡(luò)之法。湯翠英等［16］用培土生金法（湯藥聯(lián)合針灸）治療COPD，效果確切；陳錦秀等［17］用培土生金法的膳食管理干預(yù)COPD，癥狀緩解。補(bǔ)虛活血通絡(luò)方中包含六君子湯，意在培土生金補(bǔ)脾益肺，方中黨參溫補(bǔ)；白術(shù)益脾燥濕；茯苓滲濕寧心，二藥同用濕濁得去，脾復(fù)運(yùn)化；炙甘草補(bǔ)中和氣，此為四君；半夏降逆化痰，配以陳皮理氣健脾，疏通氣機(jī)，此為二君，與六君相伍脾肺同治，發(fā)揮培土生金之效。方中重用黃芪以補(bǔ)氣固表；桔梗宣暢肺氣，化痰利咽；紫蘇子潤(rùn)肺止咳；川芎行氣活血；紅花、當(dāng)歸活血化瘀；地龍通脈絡(luò)，平咳喘；五味子斂肺補(bǔ)肺，研究表明［18］五味子可抑制肺上皮細(xì)胞增生，改善肺上皮組織炎性癥狀，諸藥共奏補(bǔ)虛活血通絡(luò)功效。本研究中所用噻托溴銨為抗膽堿藥物，其作用是擴(kuò)張支氣管防止痙攣，是臨床治療COPD 及慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)疾病的常用藥［19］。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)虛活血通絡(luò)方聯(lián)合噻托溴銨治療COPD 遷延期療效優(yōu)于單純噻托溴銨治療，血清LTB4 與IL-8 水平、肺功能及SGRQ、6MWD問(wèn)卷均提示聯(lián)合組優(yōu)于單一組，與黃海濤等［20］研究成果類似。

綜上所述，補(bǔ)虛活血通絡(luò)方聯(lián)合噻托溴銨治療COPD 遷延期效果優(yōu)于單純噻托溴銨治療，患者癥狀減輕，遠(yuǎn)期療效佳，可在臨床推廣應(yīng)用。