通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉對急性腦梗死患者血清CXCL-16、MCP-1 和GDF-15 的影響*

趙 琴

上海奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，上海 201400

急性腦梗死是多種原因引起腦組織血液灌注障礙，導(dǎo)致缺血缺氧甚至發(fā)生壞死，從而導(dǎo)致腦神經(jīng)功能障礙。隨著我國進(jìn)入老年社會，其發(fā)病率逐年升高，其死亡率占各種疾病之首。急性腦梗死具有高致殘、高發(fā)病和高死亡率，嚴(yán)重威脅患者生命健康，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。炎癥反應(yīng)是急性腦梗死發(fā)病主要機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)血清CXC趨化因子16（CXC chemokine 16，CXCL-16）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）和血清生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）等均參與了腦梗死的炎癥反應(yīng)，與腦梗死的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切［2-3］。目前西醫(yī)主要采用抗凝、抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、降脂和改善腦細(xì)胞代謝治療，但沒有特效藥物［4］。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療可以增強(qiáng)療效，增加治療靶點，減少副作用［5］。本研究觀察通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉對急性腦梗死患者血 清CXCL-16、MCP-1 和GDF-15 的 影響，現(xiàn) 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2017年1月2018年12月在我院就診的急性腦梗死患者112 例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各56 例。觀察組中男31例，女25 例；年齡45～69 歲，平均（52.64±5.67）歲；發(fā)病到就診6～18 h，平均（8.27±0.49）h；疾病類型：腔隙性腦梗25例，前循環(huán)梗死19例，后循環(huán)腦梗死12 例；梗死部位：腦葉23 例，腦干14 例，基底節(jié)12 例和小腦7 例；合并疾病：糖尿病17 例，高血壓21 例，冠心病14 例，高血脂12 例。對照組中 男33 例，女23 例；年 齡45～69 歲，平 均（53.12±6.15）歲；發(fā)病到就診6～18 h，平均（8.34±0.56）h；疾病類型：腔隙性腦梗23 例，前循環(huán)梗死20例，后循環(huán)腦梗死13例；梗死部位：腦葉21例，腦干13例，基底節(jié)14例和小腦8例；合并疾病：糖尿病16 例，高血壓19 例，冠心病15 例，高血脂13 例。兩組患者均簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。兩組年齡、病程、合并疾病等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］1）經(jīng)頭顱CT 或者M(jìn)RI檢查確診；2）符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］符合《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，主癥：口舌歪斜，感覺異常，半身不遂，氣短乏力，語言不利，肢體麻木，脈沉或者弱，舌淡暗苔白。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）腦出血；既往有腦梗死病史；2）有顱腦外傷或手術(shù)史；3）精神疾病和智力障礙者；4）對本研究藥物過敏者。

1.4 治療方法患者入院后監(jiān)測生命體征，控制血壓、血糖?？寡“寰奂?、降脂、脫水降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)神經(jīng)等支持對癥治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予依達(dá)拉奉30 mg 加入生理鹽水100 mL 中30 min 內(nèi)靜脈滴注完，每天2 次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予通痹活絡(luò)湯。藥物組成：黃芪60 g，黨參30 g，芍藥、桂枝各20 g，白術(shù)、川芎各15 g，水蛭、全蝎各9 g，大棗6 枚，地龍2 條。用水煎至400 mL，分早晚2 次服用，每天1 劑。兩組均連續(xù)治療14天為1個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 綜合痙攣量表（composite spasticity scale，CSS）評分 主要包括語言功能，上下肢力量，總分為45分，分值越高神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。

1.5.2 Barthel 指數(shù) 對患者的自理能力進(jìn)行評估，總分為100分，分值越低自理能力越差。

1.5.3 運動功能評分量表（Fugl-Meyer motor function assessment，F(xiàn)MA） 采用Fugl-Meyer評分量表對上下肢功能進(jìn)行評分，上、下肢最高分分別為66 分、34 分，總分100 分，分值越高，肢體功能恢復(fù)越好。

1.5.4 腦循環(huán)動力學(xué)檢測 采用HDI300 型多普勒超聲儀（美國ALT 公司）檢測大腦中動脈內(nèi)平均血流速度（mean flow velocity，Vm）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）和脈動指數(shù)（pulsatility index，PI）。

1.5.5 血液黏度及CXCL-16、MCP-1、GDF-15 水平檢測 治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血約10 mL，在4℃條件下放置30 min，低速離心20 min，離心速度1800 r/min，離心半徑15 cm，離心后去上清液，-70℃冰箱中保存。采用全自動血液流變儀檢測血液黏度，酶聯(lián)免疫吸附法檢測CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平。

1.5.6 臨床療效［7］痊愈：治療后癥狀基本消失，肌力恢復(fù)至4 級；顯效：臨床癥狀明顯改善，肌力較治療前提高2 級，生活能基本自理；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，肌力較前恢復(fù)1 級，但生活無法自理；無效：治療后癥狀無明顯改善。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 11.0 軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效總有效率觀察組為87.50%，優(yōu)于對照組的69.64%（χ2=4.296，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 腦梗死面積、Barthel 指數(shù)及FMA、CSS 評分治療后兩組患者腦梗死面積和CSS 評分較治療前降低（P＜0.01），Barthel指數(shù)和FMA評分較治療前升高（P＜0.01），觀察組變化更明顯（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者治療前后腦梗死面積、CSS評分、Barthel指數(shù)和FMA評分比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腦梗死面積、CSS評分、Barthel指數(shù)和FMA評分比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.01

組別觀察組對照組tP例數(shù)56 56腦梗死面積（cm3）治療前9.52±1.92 9.68±1.65 0.473 0.637治療后5.86±1.31*7.16±1.56*4.776 0.000 CSS評分（分）治療前20.86±6.37 21.09±7.29 0.178 0.859治療后7.91±2.29*11.75±3.16*7.363 0.000 Barthel指數(shù)（分）治療前55.21±11.34 54.86±12.65 0.154 0.878治療后75.61±11.64*62.76±10.78*6.061 0.000 FMA評分（分）治療前44.61±8.64 45.94±7.57 0.866 0.277治療后64.46±9.34*53.84±8.49*6.296 0.000

2.3 Vm、RI 和PI治療后兩組Vm 水平均較治療前升高（P＜0.01），RI 和PI 水平較治療前降低（P＜0.01），觀察組變化更明顯（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后Vm、RI和PI比較（±s）

表3 兩組患者治療前后Vm、RI和PI比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.01

組別觀察組對照組tP例數(shù)56 56 Vm（m/s）治療前25.64±6.49 25.19±7.16 0.349 0.728治療后32.67±5.83*28.64±6.19*3.547 0.001 RI治療前0.84±0.18 0.86±0.15 0.639 0.524治療后0.62±0.13*0.75±0.14*5.092 0.000 PI治療前1.28±0.19 1.26±0.17 0.587 0.558治療后0.91±0.15*1.09±0.18*5.749 0.000

2.4 血液黏度治療后兩組全血高、低切黏度，血漿黏度和紅細(xì)胞壓積均較治療前降低（P＜0.01），觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血液黏度比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血液黏度比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.01

組別觀察組對照組tP例數(shù)56 56全血高切黏度（mPa·s）治療前7.25±1.53 7.31±1.62 0.202 0.841治療后4.38±0.98*5.91±0.87*8.737 0.000全血低切黏度（mPa·s）治療前25.94±3.76 26.18±4.18 0.319 0.750治療后13.65±2.61*19.55±2.55*12.100 0.000血漿黏度（mPa·s）治療前1.76±0.26 1.75±0.32 0.182 0.856治療后1.45±0.16*1.63±0.18*5.593 0.000紅細(xì)胞壓積（%）治療前38.15±4.19 38.24±4.75 0.106 0.916治療后29.68±5.19*33.75±5.24*4.130 0.000

2.5 血清CXCL-16、MCP-1 和GDF-15 水平治療后兩組血清CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平均較治療前降低（P＜0.01），觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組患者治療前后血清CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平（±s）

表5 兩組患者治療前后血清CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.01

組別觀察組對照組tP例數(shù)56 56 CXCL-16（ng/mL）治療前2.85±0.83 2.91±0.79 0.392 0.696治療后1.49±0.32*1.76±0.57*3.091 0.003 MCP-1（μg/L）治療前121.38±25.91 126.42±35.18 0.863 0.390治療后81.34±13.76*92.65±15.29*4.115 0.000 GDF-15（ng/mL）治療前1.38±0.28 1.42±0.31 0.717 0.475治療后0.64±0.16*0.95±0.22*8.528 0.000

3 討論

急性腦梗死與血管動脈粥樣硬化、血管壁損傷和血流動力學(xué)發(fā)生改變關(guān)系密切。當(dāng)急性腦梗死發(fā)生時，腦局部組織出現(xiàn)缺血缺氧，引起腦局部氧自由基增加，從而損傷腦細(xì)胞。治療的目的是改善腦部血液循環(huán)，提高腦局部氧供，降低自由基對腦組織的損傷。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療，除了主要清除機(jī)體內(nèi)自由基外，還可以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，增加機(jī)體一氧化氮含量，對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用［8］。單純西藥治療腦梗死雖然能夠取得較好療效，但由于急性腦梗死的治療時間較長，會給患者帶來一定毒副作用。中西醫(yī)結(jié)合治療急性腦梗死療效較好，并得到廣大學(xué)者們的認(rèn)可。

本研究發(fā)現(xiàn)通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死療效優(yōu)于對照組，并且能降低急性腦梗死面積和CSS 評分，提高Barthel 指數(shù)和FMA 評分，說明通痹活絡(luò)湯能夠降低機(jī)體神經(jīng)功能損傷，減少腦梗死面積，提高肢體功能恢復(fù)和生活自理能力。本研究發(fā)現(xiàn)通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠提高大腦中動脈Vm，降低RI 和PI，說明其能夠改善大腦中動脈血流速度，降低血流阻力，從而達(dá)到改善腦組織局部血液循環(huán)的目的。同時本研究發(fā)現(xiàn)通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠降低機(jī)體血液黏度，從而改善腦組織缺血，降低神經(jīng)功能缺損，提高患者自主生活能力［9-13］：通痹活絡(luò)湯中黃芪化學(xué)成分主要是黃酮、皂苷和多糖等，具有降壓、保肝、保護(hù)心血管、清除自由基、改變機(jī)體血液流變學(xué)及降低血液黏度等作用；黨參化學(xué)成分主要由多糖、苷類和甾體類等組成，具有抑制血小板聚集、抗炎抗氧化、提高機(jī)體免疫力及提高機(jī)體記憶力等作用；芍藥含有的芍藥苷具有解痙鎮(zhèn)痛、抑制血栓形成、清除機(jī)體自由基及抗炎等作用；桂枝中的桂皮醛主要具有抗炎抗過敏、擴(kuò)展血管、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、解熱鎮(zhèn)痛和利尿等作用；白術(shù)中的蒼術(shù)酮和白術(shù)內(nèi)脂等成分具有清除自由基、抗炎化、抑制脂肪形成和提高免疫力的作用；川芎中的藁本內(nèi)酯和香檜烯等成分具有抗血栓形成、抑制血小板聚集、解痙和鎮(zhèn)痛等作用；水蛭主要含有糖脂類和蝶啶類，主要有抗凝、抗炎、抑制血栓和抗纖維化等作用；全蝎具有鎮(zhèn)痛、抗血栓和抗炎抗氧化作用；大棗含有糖類，蛋白質(zhì)和生物堿，具有保肝、降脂、抗炎抗氧化和提高免疫力作用；地龍具有抗凝、溶血栓、降壓和抗心律失常、降脂和解熱鎮(zhèn)痛等作用。故通痹活絡(luò)湯具有抗炎抗氧化、抑制血栓形成、清除體內(nèi)自由基、改善血液流變學(xué)及調(diào)節(jié)血脂代謝的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠降低血清CXCL-16，MCP-1 和GDF-15 水平。CXCL-16是一種新型趨化因子，是炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化的紐帶，當(dāng)發(fā)生急性腦梗死時，血液循環(huán)發(fā)生障礙，導(dǎo)致機(jī)體淋巴細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，分泌白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等炎癥因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和神經(jīng)功能受損，促進(jìn)CXCL-16 表達(dá)，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展［14］。CXCL-16 與T淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)淋巴細(xì)胞向腦梗死部位集聚，促進(jìn)腦梗死疾病的發(fā)生發(fā)展，其表達(dá)水平的高低反映腦梗死疾病的嚴(yán)重程度［15］。本研究發(fā)現(xiàn)通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠降低急性腦梗死患者血清CXCL-16 表達(dá)，降低機(jī)體炎癥水平。MCP-1 也是一種趨化因子，是由單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在動脈粥樣硬化時，內(nèi)皮細(xì)胞受損，MCP-1 通過趨化單核細(xì)胞進(jìn)入受損血管壁，趨化單核巨噬細(xì)胞釋放多種炎癥因子，同時啟動嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)分泌組織胺至受損部位，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)［16］。MCP-1表達(dá)水平與急性腦梗死的動脈粥樣硬化穩(wěn)定性有關(guān)，并且與急性腦梗死疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［17］。本研究證實通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠降低機(jī)體MCP-1 水平，從而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。GDF-15是一種生長因子的亞型，是一種分泌蛋白，與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)關(guān)系密切［18］。在生理狀態(tài)下血清GDF-15 表達(dá)水平較低，但出現(xiàn)急性腦梗死時，腦組織局部缺血缺氧，導(dǎo)致機(jī)體血清GDF-15 表達(dá)升高，GDF-15 與腦梗死疾病的發(fā)生發(fā)展和不穩(wěn)定斑塊形成具有重要聯(lián)系，血清GDF-15水平可以作為急性腦梗死的新型生物學(xué)指標(biāo)［19］。通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠降低血清GDF-15水平，緩解機(jī)體炎癥，從而達(dá)到治療目的。

總之，通痹活絡(luò)湯聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死療效確切，可通過降低機(jī)體血液黏度改善腦部血液循環(huán)，提高患者生活質(zhì)量，其機(jī)理可能與降低機(jī)體CXCL-16，MCP-1和GDF-15水平有關(guān)。