5-ASA在炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌中的化學(xué)預(yù)防作用

近年來我國潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)病率呈迅猛上升的趨勢。隨著病程的延長，UC發(fā)生癌變的風(fēng)險逐年增加，減少癌變并發(fā)癥的發(fā)生對患者預(yù)后、減輕國家負(fù)擔(dān)具有重要意義?；瘜W(xué)預(yù)防是指使用特定的藥物或營養(yǎng)劑來預(yù)防、抑制或逆轉(zhuǎn)癌變過程。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)在體內(nèi)外研究

中證明對大腸黏膜異型增生和癌變具有保護(hù)作用，多項臨床研究結(jié)果顯示,5-ASA對炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)相關(guān)結(jié)直腸癌具有化學(xué)預(yù)防作用

，但基于人群的研究暫無相關(guān)保護(hù)作用的發(fā)現(xiàn)

。本文將對IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防方法作一介紹，并重點闡述5-ASA在IBD相關(guān)結(jié)直腸癌中的化學(xué)預(yù)防作用及機制。

2.泰國留學(xué)生選擇請求言語行為策略時受社會距離、社會地位、開展難度的影響，分析三種要素的影響得出以下結(jié)論：

精神分裂癥主要指個性、情感以及思維等方面出現(xiàn)異常，臨床主要表現(xiàn)為精神活動與周圍環(huán)境協(xié)調(diào)性差，其中青壯年是高發(fā)人群[5]，極大影響了患者的身體健康以及生活質(zhì)量，同時也給社會帶來較大的負(fù)擔(dān)。首發(fā)精神分裂癥往往起病緩慢，發(fā)病早期較難引起患者及其家屬的重視，若治療、護(hù)理不及時，則會造成病情不可逆性惡化[6]。

1 IBD相關(guān)結(jié)直腸癌

UC是IBD的亞型之一，本質(zhì)是一種腸道非特異性炎癥。自1925年Burril Crohn首次報道IBD導(dǎo)致結(jié)直腸癌以來，IBD相關(guān)結(jié)直腸癌已經(jīng)成為UC最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，占死亡的10%～15%

。UC患者中廣泛病變、長病程、年輕起病、結(jié)直腸癌陽性家族史、合并原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的風(fēng)險因素

，此類患者應(yīng)加強結(jié)直腸癌的監(jiān)測和預(yù)防。

2 IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防方法

IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防手段主要包括內(nèi)鏡定期監(jiān)測異型增生和癌變、內(nèi)鏡下手術(shù)和外科手術(shù)切除腸段、通過分子生物標(biāo)志物監(jiān)測以及化學(xué)藥物預(yù)防。近30年來，歐洲國家IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生率似有下降，尤其是在UC患者中，這可能得益于監(jiān)測技術(shù)的改進(jìn)、手術(shù)切除率的提高以及化學(xué)預(yù)防藥物的使用

。因此，識別高?；颊卟⑦M(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防，對降低患者IBD相關(guān)結(jié)直腸癌風(fēng)險非常重要。

Bus等

研究表明，5-ASA能選擇性誘導(dǎo)結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞凋亡，推測其可能有助于大腸癌的化學(xué)預(yù)防。Moody等

在一項長達(dá)10年包括175例UC患者的隊列研究中證明，停止或未能堅持柳氮磺胺吡啶治療的患者(31%)結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著升高(

<0.001)，而繼續(xù)長期治療者癌變率僅為3%，顯示了氨基水楊酸鹽潛存的化學(xué)預(yù)防作用。Tang等

的研究表明，大于常規(guī)劑量的5-ASA治療對于降低IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的風(fēng)險可能具有特別重要的意義。然而，Mak等

首次在亞洲地區(qū)范圍內(nèi)研究化學(xué)預(yù)防藥物在IBD患者中的作用，這項基于中國2 103例IBD患者的隊列研究中，長達(dá)15年的隨訪顯示，香港IBD患者5年、10年和15年的腫瘤累積發(fā)病率分別為1%(0.6%～1.5%)、2.8%(2.0%～3.9%)和4.8%(3.4%～6.5%)，使用5-ASA與降低癌癥風(fēng)險無相關(guān)性(a

=1.22，95%

：0

60～2

48，

=0.593)。

逆變器轉(zhuǎn)化效率通常會受以下兩種因素影響：①把直流電流快速轉(zhuǎn)換成交流正弦波，在一定程度上會給功率半導(dǎo)體整體發(fā)熱產(chǎn)生很大損失。②逆變器MPPT中的控制算法會嚴(yán)重影響整個轉(zhuǎn)換效率[3]。光伏電池陣列中的輸出電流與電壓會隨日照的溫度變化發(fā)生巨大變化，且隨用電設(shè)備負(fù)載率的變化發(fā)生較大波動。逆變器的MPPT算法在一定程度上可以對電流與電壓進(jìn)行有效控制，使光伏系統(tǒng)能夠快速達(dá)到最大輸出功率，并且能夠在短時間內(nèi)跟蹤到最大電力點，轉(zhuǎn)化效率也將得到進(jìn)一步提高。當(dāng)負(fù)載率在63%左右時，在此條件下的逆變器電氣效轉(zhuǎn)換效率呈現(xiàn)的是一種最高狀態(tài)。

與散發(fā)性結(jié)直腸癌的“基因突變—腺瘤—癌變”發(fā)病機制不同，IBD相關(guān)結(jié)直腸癌是遵循“炎癥—不典型增生—癌變”的炎癌序列，長期持續(xù)的炎癥反應(yīng)貫穿IBD相關(guān)結(jié)直腸癌起病到進(jìn)展的始終，是IBD相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的核心過程。5-ASA安全性高、不良反應(yīng)小，是IBD首選藥物治療?，F(xiàn)有研究表明

，5-ASA可減少IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，其抗炎特性可能是化學(xué)預(yù)防的關(guān)鍵因素。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)5-ASA具有獨立于抗炎作用以外的抗腫瘤特性，有望成為IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防藥物，但其分子機制尚不明確。

3 5-ASA的化學(xué)預(yù)防作用

自1994年P(guān)inczowski等首次提出

，對IBD相關(guān)結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防的藥物研究不斷開展，包括非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、5-ASA、他汀類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、葉酸、維生素D、鈣劑、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、益生菌、中草藥等。然而這些試驗鑒于倫理方面的障礙依賴于觀察性研究證據(jù)，目前仍缺乏高質(zhì)量的大規(guī)模的隨機對照試驗去驗證。

UC癌變的一些分子改變(如染色體和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、非整倍體和p53突變等)在腸黏膜上皮組織發(fā)生異型增生前可檢測到，為分子檢測提供了生物基礎(chǔ)。先進(jìn)的分子檢測技術(shù)使得通過檢測不同生物樣本(如最常用的結(jié)直腸活檢樣本以及血液、糞便和尿液樣本)中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物來監(jiān)測UC的癌變成為可能。相比內(nèi)鏡監(jiān)測，分子監(jiān)測具有更高依從性和客觀性，可作為篩查UC中不典型增生/癌變的補充工具，但目前尚處于研究階段，其有效性、靈敏度和特異度仍需進(jìn)一步開發(fā)和驗證。

2015年

和2017年

的兩篇Meta分析結(jié)果顯示，5-ASA的使用降低了UC相關(guān)結(jié)直腸癌患者的風(fēng)險，尤其是服用高于一般日常劑量(5-ASA≥1.2 g/d)的病例(

=0

58，95

：0.45～0.75)。雖然3項基于人群的研究顯示5-ASA對IBD患者有積極作用，其發(fā)生結(jié)直腸癌的相對風(fēng)險為0.08～0.60，但另外7項基于人群的研究顯示無顯著的保護(hù)作用

。表1列出了2015年以來發(fā)表的評價5-ASA在結(jié)直腸癌/上皮內(nèi)瘤變中作用的相關(guān)Meta分析。

腸道微生物群具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、CD4

Treg細(xì)胞的功能，以及調(diào)節(jié)多種白細(xì)胞介素的產(chǎn)生。越來越多的證據(jù)支持腸道微生物群和先天免疫反應(yīng)在引發(fā)和維持結(jié)腸黏膜炎癥以及最終促進(jìn)結(jié)腸癌方面的作用，IBD患者腸道菌群失衡已成為IBD相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)病機制中的一個關(guān)鍵因素

。與健康人相比，IBD患者具有促炎作用的侵襲性大腸桿菌黏附增加，具有抗炎作用的細(xì)菌減少

。大腸桿菌素可以誘導(dǎo)散發(fā)性結(jié)直腸癌

和小鼠中炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌。體外研究

首次發(fā)現(xiàn)5-ASA治療可降低pks基因的表達(dá)，并以劑量依賴性的方式抑制大腸桿菌的生長，并下調(diào)與IBD相關(guān)的細(xì)菌毒力基因，抑制pks(+)的結(jié)直腸癌相關(guān)大腸桿菌在結(jié)腸上皮細(xì)胞(Caco-2)中引起的DNA損傷。在Cevallos等研究中，5-ASA可通過激活腸上皮中的PPAR-γ信號來改善結(jié)腸炎并抑制大腸桿菌在腸道中的擴張，從而抑制腸道微生物群的失衡

。Yoo等最新研究發(fā)現(xiàn)，5-ASA可靶向過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)，特異性激活腸上皮細(xì)胞中的線粒體，恢復(fù)上皮細(xì)胞缺氧狀態(tài)，降低循環(huán)中由于腸道菌群失調(diào)而增加的TMAO水平

。這些結(jié)果表明，5-ASA可以消除IBD和結(jié)直腸癌患者大腸桿菌的促炎和致癌作用。腸道微生物群的改變與IBD的慢性炎癥有關(guān)

，長期持續(xù)的炎癥引起的細(xì)胞因子和活性氧生成增加通過助長某些細(xì)菌的生長或殺死其他細(xì)菌，來改變并形成相應(yīng)的腸道微生物群。Dai等研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，IBD患者腸道的微生物種屬及代謝產(chǎn)物均發(fā)生顯著變化，而5-ASA治療可部分恢復(fù)其改變，表明5-ASA可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群與相關(guān)代謝產(chǎn)物在不同途徑中發(fā)揮有益作用

。

鐵死亡是一種鐵依賴性氧化性細(xì)胞死亡形式，也是一種受調(diào)節(jié)的壞死過程和對腫瘤抑制的反應(yīng)。有研究表明，UC患者腸黏膜中鐵死亡加重腸道炎癥反應(yīng)

。柳氮磺砒啶是細(xì)胞鐵死亡的誘導(dǎo)劑

，而5-ASA作為柳氮磺砒啶的活性水解產(chǎn)物，其抗腫瘤特性是否與鐵死亡相關(guān)值得我們深入挖掘。

5-ASA較其他IBD治療藥物療效明確，耐受性高，毒副作用小，且研究

表明長期維持治療可降低IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率，近30年來一直被公認(rèn)為是輕-中度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解的一線藥物。IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病機制復(fù)雜，目前被認(rèn)為慢性炎癥所致黏膜分子改變是其發(fā)生發(fā)展的核心過程。鑒于癌癥流行病學(xué)的方法學(xué)問題，進(jìn)一步分析受5-ASA影響的細(xì)胞途徑中的特定靶點，可能有助于了解藥物的作用及建立新的衍生物，在IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防方面具有更高的療效。

[1] Narisawa T, Fukaura Y. Prevention by intrarectal 5-aminosalicylic acid of N-methylnitrosourea-induced colon cancer in F344 rats [J]. Dis Colon Rectum, 2003, 46(7): 900-903. DOI: 10.1007/s10350-004-6681-3.

[2] Reinacher-Schick A, Schoeneck A, Graeven U, et al. Mesalazine causes a mitotic arrest and induces caspase-dependent apoptosis in colon carcinoma cells [J]. Carcinogenesis, 2003, 24(3): 443-451. DOI: 10.1093/carcin/24.3.443.

[3] Reinacher-Schick A, Seidensticker F, Petrasch S, et al. Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa of patients with sporadic polyps of the large bowel [J]. Endoscopy, 2000, 32(3): 245-254. DOI: 10.1055/s-2000-135.

[4] Bus PJ, Nagtegaal ID, Verspaget HW, et al. Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new chemopreventive era? [J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(11): 1397-1402. DOI: 10.1046/j.1365-2036.1999.00652.x.

[5] Dixon SW, Collard TJ, Mortensson EMH, et al. 5-Aminosalicylic acid inhibits stem cell function in human adenoma-derived cells: implications for chemoprophylaxis in colorectal tumorigenesis [J]. Br J Cancer, 2021, 124(12): 1959-1969. DOI: 10.1038/s41416-021-01354-5.

[6] O’Connor A, Packey CD, Akbari M, et al. Mesalamine, but not sulfasalazine, reduces the risk of colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease: an agent-specific systematic review and Meta-analysis [J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21(11): 2562-2569. DOI: 10.1097/mib.0000000000000540.

[7] Bonovas S, Fiorino G, Lytras T, et al. Systematic review with meta-analysis: use of 5-aminosalicylates and risk of colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(9): 1179-1192. DOI: 10.1111/apt.14023.

[8] Qiu X, Ma J, Wang K, et al. Chemopreventive effects of 5-aminosalicylic acid on inflammatory bowel disease-associated colorectal cancer and dysplasia: a systematic review with meta-analysis [J]. Oncotarget, 2017, 8(1): 1031-1045. DOI: 10.18632/oncotarget.13715.

[9] Zeng J, Meng ZM, Huang XL, et al. Effects of 5-aminosalicylates or thiopurines on the progression of low-grade dysplasia in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis [J]. Int J Colorectal Dis, 2021, 36(1): 11-18. DOI: 10.1007/s00384-020-03735-3.

[10] Dyson JK, Rutter MD. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: what is the real magnitude of the risk? [J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(29): 3839-3848. DOI: 10.3748/wjg.v18.i29.3839.

[11] Keller DS, Windsor A, Cohen R, et al. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: review of the evidence [J]. Tech Coloproctol, 2019, 23(1): 3-13. DOI: 10.1007/s10151-019-1926-2.

[12] Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn’s disease [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 23(8): 1097-1104. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.02854.x.

[13] Pinczowski D, Ekbom A, Baron J, et al. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study [J]. Gastroenterology, 1994, 107(1): 117-120. DOI: 10.1016/0016-5085(94)90068-x.

[14] Moody GA, Jayanthi V, Probert CS, et al. Long-term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer in ulcerative colitis: a retrospective study of colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1996, 8(12): 1179-1183. DOI: 10.1097/00042737-199612000-00009.

[15] Tang J, Sharif O, Pai C, et al. Mesalamine protects against colorectal cancer in inflammatory bowel disease [J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(6): 1696-1703. DOI: 10.1007/s10620-009-0942-x.

[16] Mak JWY, So J, Tang W, et al. Cancer risk and chemoprevention in Chinese inflammatory bowel disease patients: a population-based cohort study [J]. Scand J Gastroenterol, 2020, 55(3): 279-286. DOI: 10.1080/00365521.2020.1731760.

[17] Eaton K, Pirani A, Snitkin ES, et al. Replication study: intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota [J]. Elife, 2018, 7: e34364. DOI: 10.7554/eLife.34364.

[18] Liang X, Li H, Tian G, et al. Dynamic microbe and molecule networks in a mouse model of colitis-associated colorectal cancer [J]. Sci Rep, 2014, 4: 4985. DOI: 10.1038/srep04985.

[19] Ni J, Wu GD, Albenberg L, et al. Gut microbiota and IBD: causation or correlation? [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(10): 573-584. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.88.

[20] Zhou M, He J, Shen Y, et al. New frontiers in genetics, gut microbiota, and immunity: a rosetta stone for the pathogenesis of inflammatory bowel disease [J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 8201672. DOI: 10.1155/2017/8201672.

[21] Nishida A, Inoue R, Inatomi O, et al. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease [J]. Clin J Gastroenterol, 2018, 11(1): 1-10. DOI: 10.1007/s12328-017-0813-5.

[22] Buc E, Dubois D, Sauvanet P, et al. High prevalence of mucosa-associated E. coli producing cyclomodulin and genotoxin in colon cancer [J]. PLoS One, 2013, 8(2): e56964. DOI: 10.1371/journal.pone.0056964.

[23] Zhang S, Fu J, Dogan B, et al. 5-Aminosalicylic acid downregulates the growth and virulence of Escherichia coli associated with IBD and colorectal cancer, and upregulates host anti-inflammatory activity [J]. J Antibiot (Tokyo), 2018, 71(11): 950-961. DOI: 10.1038/s41429-018-0081-8.

[24] Cevallos SA, Lee JY, Velazquez EM, et al. 5-aminosalicylic acid ameliorates colitis and checks dysbiotic escherichia coli expansion by activating PPAR-γ signaling in the intestinal epithelium [J]. mBio, 2021, 12(1): e03227-20. DOI: 10.1128/mBio.03227-20.

[25] Yoo W, Zieba JK, Foegeding NJ, et al. High-fat diet-induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine Noxide [J]. Science, 2021, 373(6556): 813-818. DOI: 10.1126/science.aba3683.

[26] Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of observational studies [J]. Am J Gastroenterol, 2005, 100(6): 1345-1353. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2005.41442.x.

[27] Dai L, Tang Y, Zhou W, et al. Gut microbiota and related metabolites were disturbed in ulcerative colitis and partly restored after mesalamine treatment [J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 620724. DOI: 10.3389/fphar.2020.620724.

[28] Xu M, Tao J, Yang Y, et al. Ferroptosis involves in intestinal epithelial cell death in ulcerative colitis [J]. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 86. DOI: 10.1038/s41419-020-2299-1.

[29] Chen X, Kang R, Kroemer G, et al. Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021, 18(5): 280-296. DOI: 10.1038/s41571-020-00462-0.