不同胰島素注射方式治療非昏迷高血糖危象患者的療效研究

賴偉華，羅思嬋，陳廣樹，韓敦正，湯穆浛*

高血糖危象是指某些誘因引起的血糖急劇升高，以脫水、意識障礙為主要表現(xiàn)的危急重癥，包括糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）和高滲高血糖綜合 征（hypertonic hyperglycemia syndrome，HHS）［1］，其病死率高、治療費用高［2］。高血糖危象搶救過程中胰島素傳統(tǒng)使用方法為小劑量靜脈滴注，但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，全程使用胰島素皮下注射泵能起到同小劑量胰島素靜脈泵的治療效果［3］，且使用起來更加方便。而胰島素皮下注射更適用于DKA還是HHS，則鮮有研究。本研究旨在比較兩種不同胰島素注射方式對緩解高血糖危象的優(yōu)劣性，為臨床提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月至2020年3月于廣州市紅十字會醫(yī)院住院治療的高血糖危象患者115例，其中男68例，女47例；年齡16～85歲，平均年齡（62.4±10.2）歲；DKA 72例，其中男47例、女25例，年齡16～82歲，平均年齡（60.6±10.2）歲；HHS 43例，其中男21例、女22例，年齡24～85歲，平均年齡（65.4±12.5）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：昏迷、妊娠狀態(tài)、合并心力衰竭、肝腎衰竭。本研究經(jīng)廣州市紅十字會醫(yī)院倫理委員會審批（穗紅醫(yī)院倫審：2017-055-01），入組患者已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為小劑量胰島素靜脈注射泵組及胰島素皮下注射泵組。小劑量胰島素靜脈注射泵組使用重組人胰島素（生產(chǎn)廠家：通化東寶藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字S19980075），胰島素皮下注射泵組使用門冬胰島素〔生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字S20153001〕。當(dāng)DKA患者靜脈血糖下降至11.1 mmol/L前，HHS患者靜脈血糖下降至16.7 mmol/L前，兩組胰島素用量均為0.10～0.15 U·kg-1·h-1，當(dāng)高血糖危象患者血糖下降至上述血糖閾值時，小劑量胰島素靜脈注射泵組改為皮下注射門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素，胰島素皮下注射泵組持續(xù)使用門冬胰島素，兩組均根據(jù)血糖調(diào)整胰島素總量為0.4～2.0 U/kg。在大量補(bǔ)液、糾正誘因等綜合治療基礎(chǔ)上予胰島素降糖治療，在血糖未下降至11.1 mmol/L（DKA）、16.7 mmol/L（HHS）前，每小時監(jiān)測1次末梢指尖血糖；在血糖下降至11.1 mmol/L（DKA）、16.7 mmol/L（HHS）后，改為測空腹及餐前、餐后2 h、睡前血糖，有低血糖反應(yīng)者及時測血糖。同時做好糖尿病飲食教育。記錄兩種胰島素注射方式下高血糖危象患者血糖下降至11.1 mmol/L（DKA）、16.7 mmol/L（HHS）的時間以及血糖下降速度。統(tǒng)計兩組患者血糖下降至11.1 mmol/L（DKA）、16.7 mmol/L（HHS）后的平均血糖及低血糖發(fā)生次數(shù)，低血糖定義為血糖≤3.9 mmol/L的癥狀性或無癥狀事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、治療前平均血糖、HHS所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；小劑量胰島素靜脈注射泵組糖尿病病程短于胰島素皮下注射泵組，糖化血紅蛋白高于胰島素皮下注射泵組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組一般資料比較Table 1 General information of hyperglycemic crisis patients treated by low-dose subcutaneous versus insulin infusion with a pump

2.2 小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組總體血糖緩解情況 兩組血糖達(dá)標(biāo)時間、血糖下降速度、平均血糖、低血糖發(fā)生次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖緩解情況比較Table 2 Glycemic remission of hyperglycemic crisis patients treated by low-dose subcutaneous versus insulin infusion with a pump

2.3 DKA患者中小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖緩解情況 DKA患者中，小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖達(dá)標(biāo)時間、血糖下降速度、平均血糖及低血糖發(fā)生次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 DKA患者中小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖緩解情況比較Table 3 Glycemic remission in DKA patients treated by low-dose subcutaneous versus insulin infusion with a pump

2.4 HHS患者中小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖緩解情況 HHS患者中，小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖達(dá)標(biāo)時間、血糖下降速度、平均血糖、低血糖發(fā)生次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 HHS患者中小劑量胰島素靜脈注射泵組和胰島素皮下注射泵組血糖緩解情況比較Table 4 Glycemic remission in hyperosmolar hyperglycemic syndrome patients treated by low-dose subcutaneous versus insulin infusion with a pump

3 討論

高血糖危象是一種嚴(yán)重的威脅生命的糖尿病急性并發(fā)癥［4］。傳統(tǒng)上，高血糖危象的治療是通過常規(guī)胰島素的靜脈滴注來完成［5］，該常規(guī)滴注是在急診室開始的，并在重癥監(jiān)護(hù)病房或內(nèi)分泌科病房的環(huán)境中繼續(xù)進(jìn)行。不論是中國還是美國的高血糖危象指南［3，6］，對于治療高血糖危象建議在大量補(bǔ)液基礎(chǔ)上使用小劑量靜脈注射泵，當(dāng)DKA患者靜脈血糖下降至11.1 mmol/L，HHS患者靜脈血糖下降至16.7 mmol/L時，停用胰島素靜脈注射泵，改用葡萄糖+胰島素補(bǔ)液組來進(jìn)一步消除酮體，在停用胰島素靜脈注射泵前1～2 h可啟動胰島素皮下注射泵。其理由考慮高血糖危象時脫水及酸中毒狀態(tài)機(jī)體對外源性胰島素不敏感，另皮下胰島素作用的持續(xù)時間長，可能增加緩解后期低血糖風(fēng)險［3］。但在臨床實踐中，對于非昏迷的高血糖危象患者，在外周循環(huán)尚可，患者開始進(jìn)食后，為了盡快達(dá)到血糖平穩(wěn)，并不拘泥于指南要求，常提前使用胰島素皮下注射泵預(yù)防血糖反彈，且行之有效［3，7］。連續(xù)皮下胰島素滴注在糖尿病治療中具有重要作用［8-10］。

本研究通過研究不同胰島素注射方式對非昏迷高血糖危象血糖緩解情況，發(fā)現(xiàn)不論是使用小劑量胰島素靜脈注射泵還是胰島素皮下注射泵均可使高血糖危象患者總體血糖平穩(wěn)下降，而低血糖發(fā)生風(fēng)險無明顯差別。與武仁華等［3］、欒曉軍等［11］研究結(jié)果一致。糾正高血糖危象的胰島素傳統(tǒng)使用方法為小劑量胰島素靜脈注射泵，在總體高血糖危象患者中，胰島素皮下注射泵的降糖效果與小劑量胰島素靜脈注射泵無差異，提示全程使用胰島素皮下注射泵可能起到小劑量胰島素靜脈注射泵的效果，而胰島素皮下注射泵操作更加方便，可減輕護(hù)士的工作負(fù)擔(dān)［7，12-13］。進(jìn)一步分析DKA及HHS亞組，同樣發(fā)現(xiàn)胰島素皮下注射泵與小劑量胰島素靜脈注射泵在血糖緩解情況及低血糖風(fēng)險方面無統(tǒng)計學(xué)差異，提示胰島素皮下注射泵可能有效糾正高血糖危象患者的血糖。1970年代后期，F(xiàn)ISHER等［14］報道了與肌肉注射或皮下注射胰島素相比，靜脈注射胰島素治療的前2 h血糖和酮體水平下降幅度更大。此后臨床醫(yī)生對不同胰島素注射方式治療高血糖危象做了有益探索，ANDRADE-CASTELLANOS 等［15］分析了 5 項試驗［16-20］共201例DKA患者，結(jié)果顯示皮下注射胰島素類似物和靜脈注射常規(guī)胰島素對糾正DKA所需時間、低血糖風(fēng)險、平均住院日無明顯差異，但證據(jù)質(zhì)量不高，考慮在輕中度高血糖危象時將皮下速效胰島素類似物與靜脈注射常規(guī)胰島素可能有類似的治療效果，本研究觀點與之類似。而本研究的創(chuàng)新之處在于，除了分析不同胰島素注射方式對緩解高血糖危象的治療效果差異，還對DKA和HHS做了亞組分析。傳統(tǒng)治療理念認(rèn)為相對HHS而言，DKA的脫水程度較輕，外周循環(huán)更佳，對皮下注射胰島素的敏感性更好［21］。門冬胰島素皮下作用10～15 min開始起效，1～2 h達(dá)峰值，持續(xù)6～8 h［22］，胰島素皮下注射泵的注射方式使得速效胰島素作用不斷疊加，增強(qiáng)了降糖效能，同時也增加了低血糖風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)使用胰島素皮下注射泵治療DKA 20.6%的患者發(fā)生了低血糖事件，但無嚴(yán)重的低血糖事件，而胰島素靜脈注射泵治療DKA時可出現(xiàn)10.5%的低血糖事件，與胰島素皮下注射泵無統(tǒng)計學(xué)差異，但從臨床安全角度出發(fā)，如選擇使用胰島素皮下注射泵治療DKA時可以通過加強(qiáng)血糖監(jiān)測，適當(dāng)加餐來預(yù)防低血糖發(fā)生，尤其是血糖下降速度較快的患者，條件允許時可積極使用實時血糖掃描儀［23］，最大程度避免醫(yī)源性低血糖發(fā)生。HHS的病理生理基礎(chǔ)主要是高滲性脫水［24］，其起病兇險，無明顯的酸中毒，相對DKA，脫水程度更高、意識障礙更明顯、病死率更高［6］。HHS患者機(jī)體處于缺血缺氧狀態(tài)，傳統(tǒng)經(jīng)驗認(rèn)為對皮下注射的胰島素不甚敏感，靜脈用胰島素能夠快速降低血糖，緩解高糖毒性。本研究發(fā)現(xiàn)在HHS患者中使用小劑量胰島素靜脈注射泵的血糖下降速度更快、達(dá)標(biāo)時間更短，盡管兩種注射方式在統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異，但在搶救過程中仍存在積極的臨床意義，對于HHS患者使用傳統(tǒng)的胰島素靜脈注射泵降糖似乎更加合適。

本研究為小樣本的前瞻性研究，小劑量胰島素靜脈注射泵組及胰島素皮下注射泵組的病程、糖化血紅蛋白基線并不完全一致，但這并不影響本研究的結(jié)果分析，本研究主要觀察兩種不同胰島素注射方法治療高血糖危象時的血糖下降速度、達(dá)標(biāo)時間及低血糖風(fēng)險，強(qiáng)調(diào)的是短時間內(nèi)的血糖變化情況，因此具有可比性。高血糖危象治療是一門體現(xiàn)個體化治療的藝術(shù)［2］，胰島素治療方式更是藝術(shù)化的集中體現(xiàn)。昏迷與非昏迷患者應(yīng)體現(xiàn)個體化治療。對于非昏迷高血糖危象患者，無論是使用小劑量胰島素靜脈注射泵或胰島素皮下注射泵均可有效緩解血糖，胰島素皮下注射泵可作為高血糖危象患者降糖的注射方式之一。但由于本研究樣本量較小，亟須更多高質(zhì)量的臨床研究論證在非昏迷高血糖危象患者使用胰島素皮下注射能否作為常規(guī)胰島素靜脈滴注的替代方法。

作者貢獻(xiàn)：賴偉華、羅思嬋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；賴偉華、羅思嬋、陳廣樹、韓敦正進(jìn)行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集；賴偉華、羅思嬋、陳廣樹進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；陳廣樹、韓敦正進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；賴偉華、陳廣樹、韓敦正進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；賴偉華撰寫論文；湯穆浛進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。