神經(jīng)侵犯在新輔助放療后ypⅠ～Ⅱ期直腸癌中的預后預測價值

王 俊，何 平

1.南昌市第一醫(yī)院北院普外科，江西 南昌 330006；

2.南昌市第一醫(yī)院普外科，江西 南昌 330008

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，死亡率居第二位，嚴重威脅人類健康［1］。對于結(jié)直腸癌的治療，目前提倡以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療。對于局部進展期直腸癌，新輔助放化療聯(lián)合標準的全直腸系膜切除手術(shù)被證實可降低局部復發(fā)率［2］。在腫瘤生長過程中，腫瘤細胞可以沿著血管、淋巴管或神經(jīng)播散［3］。既往研究［4-5］表明，神經(jīng)侵犯與結(jié)直腸癌惡性病理學表型以及不良預后密切相關(guān)，此外有研究［6］表明，神經(jīng)侵犯可作為結(jié)腸癌輔助化療的預后預測因子。然而，在接受過新輔助放療后術(shù)后病理學檢查證實淋巴結(jié)為陰性的直腸癌患者中，腫瘤有不同程度的退縮，而在此時神經(jīng)侵犯是否還有預后價值，以及神經(jīng)侵犯與其他臨床病理學因素的相關(guān)性是否發(fā)生變化，目前鮮見研究報道。本研究通過回顧性分析美國癌癥監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（the Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫相關(guān)資料，探索神經(jīng)侵犯在在新輔助放療后淋巴結(jié)陰性的直腸癌中的預后預測價值。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

回顧性分析美國SEER數(shù)據(jù)庫［7］2000年—2018年5 222例接受新輔助放療及根治性外科手術(shù)且經(jīng)術(shù)后病理學檢查證實為ypⅠ～ Ⅱ期直腸癌患者的臨床病理學資料和生存資料，隨訪截止時間為2018年12月31日。納入標準：① 接受了新輔助放療的直腸癌患者；② 接受了根治性手術(shù)；③術(shù)后病理學分期為Ⅰ ～ Ⅱ期；④ 有明確的神經(jīng)侵犯信息（2000年—2018年）；⑤ 生存信息明確。變量信息提取：年齡、性別、種族、婚姻狀態(tài)、治療前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、腫瘤大小、病理學類型、腫瘤分化、病理學分期、是否有神經(jīng)侵犯、生存狀態(tài)和生存時間，變量的具體定義見表1。

1.2 統(tǒng)計學處理

分類變量用卡方檢驗，連續(xù)變量用t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存率曲線，組間比較采用log-rank檢驗；多因素分析采用Cox回歸模型，以識別預后因子。統(tǒng)計學分析通過SPSS 25.0完成，生存曲線通過R語言繪制。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

回顧性分析美國SEER數(shù)據(jù)庫，總共5 222例接受新輔助放療及根治性外科手術(shù)且術(shù)后病理學檢查證實為ypⅠ ～ Ⅱ期的直腸癌患者被納入本研究，其中有神經(jīng)侵犯者329例，無神經(jīng)侵犯者4 893例。ypⅠ期患者1 216例，ypⅡ期患者4 006例。與無神經(jīng)侵犯的患者相比，有神經(jīng)侵犯的患者中黑種人，CEA升高，Ⅱ期病灶，腫瘤小于5 cm和低分化的比例更高（P＜0.05，表1）。

2.2 生存分析

生存分析結(jié)果顯示，無神經(jīng)侵犯的直腸癌患者的腫瘤特異性生存顯著優(yōu)于有神經(jīng)侵犯的直腸癌患者（5年生存率85.3%vs68.9%）（圖1）。進一步的亞組分析顯示，無神經(jīng)侵犯的直腸癌患者與有神經(jīng)侵犯的直腸癌患者在ypⅡ期人群中的生存差異顯著大于ypⅠ期人群（圖2、3）。多因素Cox回歸模型分析顯示年齡、性別、婚姻狀態(tài)、CEA水平、病理學分期、腫瘤大小、組織病理學類型、病理學分級和神經(jīng)侵犯是新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者的獨立預后因素（表2）。

表1 比較新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者神經(jīng)侵犯與否兩組之間的臨床病理學資料Tab.1 Comparation of clinicopathological features between node-negative rectal cancer patients with and without perineural invasion who received neoadjuvant radiotherapy

表2 單因素和多因素分析新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者預后因子Tab.2 Univariable and multivariable Cox regression analyses revealed prognostic factors in node-negative rectal cancer patients who received neoadjuvant radiotherapy

圖1 新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者不同神經(jīng)侵犯狀態(tài)的生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival plots of node-negative rectal cancer patients who received neoadjuvant radiotherapy according to the status of perineural invasion

圖2 新輔助放療后ypⅠ期直腸癌患者不同神經(jīng)侵犯狀態(tài)的生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier survival plots of yp Ⅰ rectal cancer patients who received neoadjuvant radiotherapy according to the status of perineural invasion

圖3 新輔助放療后ypⅡ期直腸癌患者不同神經(jīng)侵犯狀態(tài)的生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival plots of yp Ⅱ rectal cancer patients who received neoadjuvant radiotherapy according to the status of perineural invasion

3 討 論

神經(jīng)侵犯作為Ⅱ期結(jié)直腸癌預后的一個高危因素，可指導Ⅱ期結(jié)直腸癌輔助化療策略的選擇。既往研究報道，在結(jié)直腸癌中，神經(jīng)侵犯與更惡性的臨床病理學特征相關(guān)，提示不良預后［8］。但是既往研究都是在無新輔助治療的背景下，新輔助放療后，隨著腫塊的退縮，各種臨床病理學因素都有可能發(fā)生變化，神經(jīng)侵犯狀態(tài)也有可能改變，在新輔助放療后淋巴結(jié)陰性的直腸癌患者，神經(jīng)侵犯是否還有預后價值，目前鮮見研究報道，本研究通過回顧性分析美國SEER數(shù)據(jù)庫，探討神經(jīng)侵犯在新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者中的預后預測價值，旨在對此類患者的個體化隨訪和輔助治療策略提供線索。

本研究結(jié)果表明，有神經(jīng)侵犯的患者CEA升高的比例更多，分期更晚，分化更低，提示有神經(jīng)侵犯的腫瘤惡性程度更高，這與既往的研究［8］是一致的。研究［8］表明，存在神經(jīng)侵犯與結(jié)直腸癌的不良預后密切相關(guān)。一項研究［9］針對淋巴結(jié)陰性的Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)腸癌評價神經(jīng)侵犯的預后價值，結(jié)果表明，在Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)腸癌中均能夠觀察到存在神經(jīng)侵犯的結(jié)腸癌患者的生存期更短。為了驗證神經(jīng)侵犯在新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者中是否有預后價值，我們對這類患者進行了生存分析，發(fā)現(xiàn)無神經(jīng)侵犯的直腸癌患者的5年生存率為85.3%，而有神經(jīng)侵犯的直腸癌患者的5年生存率僅為 68.9%，與無神經(jīng)侵犯的直腸癌患者相比，有神經(jīng)侵犯的患者增加了145%的死亡風險，兩者之間的生存差異在ypⅠ期和ypⅡ期的患者中均存在，且ypⅡ期的患者中的差異更大，提示神經(jīng)侵犯在ypⅡ期直腸癌患者中能夠發(fā)揮更大的預后預測作用，而ypⅠ期結(jié)腸癌，由于腫瘤侵犯局限于肌層，神經(jīng)侵犯發(fā)揮的作用比較局限。這些研究結(jié)果提示，在新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者中，輔助化療可能具有一定的價值，可能會降低復發(fā)風險，此外對于有神經(jīng)侵犯的患者，適當?shù)卦黾与S訪頻次可能有助于更早地發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，從而能夠及時地進行干預，改善患者的預后。我們的研究也存在一定的局限性，部分病例的隨訪時間不足，對統(tǒng)計事件的發(fā)生可能會有一定的影響。

綜上所述，本研究探討了神經(jīng)侵犯在新輔助放療后淋巴結(jié)陰性直腸癌患者的預后預測價值，可望為此類患者隨訪策略的制定提供新的思路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。