沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉臨床使用合理性評(píng)價(jià)

王亞玲，李方，祁瑞哲，王哲

1.鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是全球首個(gè)上市的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），可以阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，起到舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和促尿鈉排泄等作用［1］。其心力衰竭適應(yīng)證于2017 年7 月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)，并正式進(jìn)入中國(guó)；其高血壓適應(yīng)證于2021年6 月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)［2］（CFDA 于2018 年9 月更名為NMPA）。隨著國(guó)內(nèi)外指南推薦ARNI 作為射血分?jǐn)?shù)降低（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）心衰的一線用藥并優(yōu)先于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB），沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的使用量不斷增加，但我國(guó)患者臨床應(yīng)用時(shí)間有限，部分醫(yī)生缺乏應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，存在潛在不合理用藥風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)研究［3-4］可知，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉常見不良反應(yīng)有低血壓、高鉀血癥、高尿酸血癥、上呼吸道感染、頭暈等。在臨床應(yīng)用中不合理的劑量或聯(lián)合用藥有可能導(dǎo)致低血壓或高鉀血癥的發(fā)生，影響患者預(yù)后。因此，針對(duì)不同合并癥的人群及基礎(chǔ)用藥不同的患者，合理地選擇劑量、頻次等給藥方案可顯著減少不良事件的發(fā)生。本研究通過對(duì)某三級(jí)甲等醫(yī)院臨床使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉情況的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析，為進(jìn)一步開展合理用藥工作提供支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

從某三級(jí)甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)中選取使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的住院患者病歷，采用回顧性分析方法，對(duì)該醫(yī)院信息系統(tǒng)中2021 年9 月1 日至2021 年12月31 日使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的住院患者病例進(jìn)行篩選，排除未執(zhí)行醫(yī)囑和死亡的患者病例，共篩選獲得162 份病例，詳細(xì)閱讀病例并統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 評(píng)價(jià)方法

本研究將以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片說明書為基礎(chǔ)，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)高血壓和心力衰竭的指南及專家共識(shí)［2,5-8］為依據(jù)，分別對(duì)病例中患者的適應(yīng)證、用法用量、聯(lián)合用藥、禁忌證、ACEI/ARB 轉(zhuǎn)換的規(guī)范性進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 樣本病例的基本特征

某三級(jí)甲等醫(yī)院2021 年9 月1 日至2021 年12 月31 日期間總計(jì)獲得樣本162 份，其中男性患者87 例，女性患者75 例，男女構(gòu)成比例分別為53.70%、46.30%?；颊吣挲g（68.23±14.10）歲，年齡范圍28～92 歲。將患者分為＜65 歲、65～75 歲、＞75 歲3 個(gè)年齡組，其中＜65 歲的有55 例，65～75歲的有56 例，＞75 歲的有51 例，且各年齡組病例數(shù)占總樣本病例數(shù)的比例分別為33.95%、34.57%、31.48%?；颊呋举Y料情況見表1。

表1 使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉162例的基本資料［例（%）］

2.2 臨床使用合理性分析結(jié)果

根據(jù)藥品說明書、指南共識(shí)及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉患者的醫(yī)囑合格率進(jìn)行綜合評(píng)定。診斷為心力衰竭的患者包括慢性心功能不全急性加重、慢性左心功能不全、充血性心力衰竭、急性心力衰竭等且符合NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%標(biāo)準(zhǔn)或高血壓均為適應(yīng)證合理。而對(duì)于用法用量、藥物轉(zhuǎn)換未嚴(yán)格按照說明書推薦方法給藥，禁忌證使用，聯(lián)合用藥不適宜的點(diǎn)評(píng)均為不合理。在162 份樣本病例中，超適應(yīng)證用藥的有90 例（55.56%），無(wú)適應(yīng)證用藥有1 例（0.62%）；用法用量使用不合理的有34 例（20.99%）；聯(lián)合用藥不適宜有4 例（2.47%）；禁忌證使用的有3 例（1.85%）；藥物轉(zhuǎn)換不合理有2 例（1.23%），具體見表2。根據(jù)藥品說明書，具有相互作用的聯(lián)合用藥情況匯總見表3，其中屬于禁忌證聯(lián)用的有1 例（0.62%），不推薦合用的有3 例（1.85%）。

表2 使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉162例中不合理用藥情況

表3 使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉162例中聯(lián)合用藥情況匯總

3 討論

3.1 適應(yīng)證合理性評(píng)價(jià)

MCMURRAY 研究［9］已證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與依那普利相比，可降低HFrEF 患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉用于降壓治療，目前我國(guó)僅是有專家建議，尚未納入相關(guān)指南中。本研究的162 份樣本病例中，有120 例用于心力衰竭，41 例用于高血壓，1 例用于急性心肌梗死。對(duì)于已確診為射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰患者，建議盡早開始使用該藥，而從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，對(duì)剛診斷的輕度高血壓患者使用經(jīng)典降壓藥較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片更為合適。

在用于治療心力衰竭的120 例病例中，僅有30例用于HFrEF 患者，其余均為超適應(yīng)證用藥。根據(jù)PARALLAX 研究［10］的結(jié)果可知，LVEF＞40%的HF 患者，在服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療12 周時(shí)，NT-proBNP 水平較基線下降18%，且可將首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低至51%，顯著延緩了腎功能惡化速度，提高了患者的生活質(zhì)量。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已于2021 年2 月批準(zhǔn)擴(kuò)大了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的 適應(yīng)證，用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，包括射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者［8］。在我國(guó)人口老齡化加劇、慢病發(fā)病率持續(xù)上升以及繼發(fā)的心衰患病率持續(xù)升高時(shí)期，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉擴(kuò)大心力衰竭適應(yīng)證或許是大勢(shì)所趨，但仍需在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下保證用藥安全。建議臨床對(duì)LVEF＞40%的心衰患者，如須選用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉進(jìn)行治療，則應(yīng)經(jīng)藥事委員會(huì)同意并備案處理。此外，Paradise 等研究［11］表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)于急性心肌梗死合并心功能不全的患者，其治療效果在短期內(nèi)并不顯著，但隨著時(shí)間的推移卻日益明顯，且具有良好的安全性和耐受性，但由于目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉尚未批準(zhǔn)用于急性心肌梗死的患者，因此仍需進(jìn)一步深入研究探討。

3.2 用法用量合理性評(píng)價(jià)

本次調(diào)查樣本中共發(fā)現(xiàn)用法用量不合理病例34 例，其中初始未減量15 例，用藥頻次不適宜19例。初始未減量涉及的主要問題是高齡、肝腎功能不全者。Abumayyaleh 等［12］研究不同年齡階段患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的臨床結(jié)果表明，65 歲以上患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，可能與年齡相關(guān)的器官功能、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的改變，以及腎功能下降導(dǎo)致的過量用藥相關(guān)。雖然沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉說明書尚未明確規(guī)定超出一定年齡后需調(diào)整劑量，但相關(guān)指南及專家共識(shí)對(duì)于年齡＞75 歲者明確提出應(yīng)從低劑量開始。在本研究中，有10 例高齡患者未調(diào)整初始用量，其中2 例由于初始用量較大而發(fā)生了低血壓。此外，說明書、專家建議及共識(shí)明確指出對(duì)中度肝功能損害、慢性腎臟病（3～4 期）的患者建議從低劑量50～100 mg/d 開始，終末期腎病患者不建議使用。本研究發(fā)現(xiàn)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的患者中有4 例（含1 例高齡患者）的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜15 mL/min，1例的eGFR＜30 mL/min 和1 例肝功能異常者均起始劑量為每次100 mg，每日2 次。建議臨床對(duì)于高齡、肝腎功能不全者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉時(shí)應(yīng)注意其初始用量。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的使用頻次根據(jù)適應(yīng)證不同而不同。在心力衰竭患者中的用藥頻次建議為每日2 次，因其口服給藥后在胃腸道溶解、釋放、代謝為沙庫(kù)巴曲、LBQ657 和纈沙坦，在3 d內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。而發(fā)揮降壓作用是隨劑量增加而增強(qiáng)，故建議初始用藥頻次為1 日1 次，之后可根據(jù)患者血壓情況進(jìn)行調(diào)整。

3.3 聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)

PARADIGM-HF 隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉相較于依那普利血管性水腫發(fā)生率較高（0.45% vs 0.24%）［13］，且已有試驗(yàn)證實(shí)腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合ACEI 治療會(huì)升高血管性水腫的發(fā)生率［14］。說明書、專家建議及共識(shí)明確禁止沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合ACEI/ARB（纈沙坦除外）。本次臨床合理性評(píng)價(jià)過程中，發(fā)現(xiàn)1 例聯(lián)用ACEI，3 例聯(lián)用ARB，該種聯(lián)用顯著增加患者血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)明確告知臨床使用過程中避免此種聯(lián)合用藥。此外，心力衰竭患者及高血壓患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，如高脂血癥、冠心病等。目前說明書中還建議需謹(jǐn)慎聯(lián)用阿托伐他汀鈣，因?yàn)楫?dāng)二者聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀及其代物峰濃度最高增加至2 倍，AUC最高增加至1.3 倍，潛在增加他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本次研究樣本中，有72 例（44.44%）聯(lián)用阿托伐他汀鈣，建議臨床在合用過程中加強(qiáng)患者的肝功能、腎功能、肌酸激酶的監(jiān)測(cè)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合使用鉀劑時(shí)，會(huì)使血鉀升高以及血清肌酐升高。本研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用有75 例（46.30%），應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血鉀水平。此外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合二甲雙胍時(shí)，可使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23%，但具體的臨床意義目前仍未知。在本次研究樣本中，有32 例（19.75%）二者聯(lián)用，建議使用前應(yīng)評(píng)估患者的臨床狀態(tài)，之后密切關(guān)注患者的血糖水平。

3.4 禁忌癥合理性評(píng)價(jià)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可通過選擇性阻斷AT1 受體而抑制血管緊張素Ⅱ作用以及醛固酮的釋放，使血鉀濃度升高。Wachter 等［15］研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉高鉀血癥的發(fā)生率約為11.3%?！渡硯?kù)巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》［8］指出沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的絕對(duì)禁忌癥是血鉀＞6 mmol/L，相對(duì)禁忌癥為血鉀＞5.4 mmol/L。本研究發(fā)現(xiàn)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的病例中有2 例血鉀＞6.0 mmol/L（分別為6.51 mmol/L，6.14 mmol/L），1 例血鉀為5.41 mmol/L 且合并糖尿病以及中度腎功能不全的高危因素，上述情況顯著增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)向臨床醫(yī)生強(qiáng)調(diào)關(guān)注患者血鉀水平的重要性，避免惡性心律失常等危及生命事件的發(fā)生。

3.5 藥物轉(zhuǎn)換合理性評(píng)價(jià)

緩激肽是血管舒張和血管通透性的有效局部介質(zhì)，半衰期非常短，可被組織和血清中的激肽迅速代謝。但若緩激肽的降解被抑制時(shí)，會(huì)使毛細(xì)血管擴(kuò)張，進(jìn)而發(fā)生血管性水腫［16］。ACEI 類藥物與沙庫(kù)巴曲纈沙坦引起血管性水腫均與抑制緩激肽的降解相關(guān)，由于兩者半衰期均在10 h 左右，在停藥24～36 h 后藥物處于較低血藥濃度，可避免加藥后進(jìn)一步抑制緩激肽的降解而誘發(fā)血管性水腫。因此，說明書、專家建議及共識(shí)除禁止二者聯(lián)用外，還規(guī)定兩藥轉(zhuǎn)換必須有36 h 的間隔。本研究發(fā)現(xiàn)有2 例未遵循上述原則，建議臨床醫(yī)生注意藥物轉(zhuǎn)換的時(shí)間間隔，增強(qiáng)安全用藥的理念。

4 總結(jié)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在我國(guó)上市時(shí)間不長(zhǎng)，臨床醫(yī)生對(duì)其應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，導(dǎo)致其存在潛在的臨床不合理應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過對(duì)臨床沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使用的合理性分析，根據(jù)分析結(jié)果有針對(duì)性開展臨床合理用藥指導(dǎo)，旨在提高某三甲醫(yī)院沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的臨床合理使用率。

本研究發(fā)現(xiàn)的不合理應(yīng)用主要集中在超適應(yīng)證用藥、用法用量不合理上。根據(jù)研究結(jié)果，提出以下的應(yīng)對(duì)措施：首先，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)重視合理用藥，組織相關(guān)專家定期舉行沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉合理用藥的學(xué)術(shù)講座，明確其高血壓及HFrEF 的適應(yīng)證。對(duì)LVEF＞40%的HF，嚴(yán)格執(zhí)行超適應(yīng)證的流程申請(qǐng)用藥，并對(duì)仍存在不合理用藥的醫(yī)生及時(shí)進(jìn)行通告批評(píng)。其次，我們根據(jù)本次研究的結(jié)果，優(yōu)化門診事前審核系統(tǒng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的使用規(guī)則，對(duì)不合理處方及時(shí)事前攔截，予彈窗提醒，從源頭減少不合理處方的發(fā)生［17］。聯(lián)合科室開展合理用藥討論，針對(duì)本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的首劑未減量導(dǎo)致的低血壓2 例患者開展病例討論，提高臨床醫(yī)生的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。