伏立康唑的骨代謝毒性：基于FAERS 對伏立康唑上市后不良反應信號的挖掘與分析

萬青，賴鑫，彭洪薇，潘德城，胡錦芳，胡翔

南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000

侵襲性真菌感染是免疫功能低下患者常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率高并且死亡率高［1］。其主要預防及治療藥物包括：兩性霉素B、三唑類、棘白菌素類等，由于兩性霉素B 的毒副作用［2］，三唑類抗真菌藥物已成為治療和預防許多系統(tǒng)真菌病的一線藥物［3］。

伏立康唑于2002 年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，是具有廣譜抗真菌活性的第二代三唑類抗真菌藥物，目前是侵襲性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一線治療藥物［4-5］。伏立康唑現(xiàn)有靜脈制劑及口服制劑2 種劑型，其生物利用度較高，靜脈制劑與口服制劑可相互轉(zhuǎn)換。近年來，隨著抗真菌藥物的廣泛使用和不規(guī)范使用亦導致了各種耐藥菌的出現(xiàn)，伏立康唑使用量越來越大、使用時的合并疾病越來越復雜，其藥物不良反應風險也越來越高［6-7］。因此，我們需要密切關(guān)注抗真菌藥物的聯(lián)合用藥狀況，了解藥物自身的不良反應情況，盡量避免藥源性不良事件的產(chǎn)生，提高患者的用藥安全性。

伏立康唑說明書提到其不良反應以神經(jīng)功能損害、視覺損害、肝腎功能損害以及心血管系統(tǒng)損害較為常見［8］。但其上市后的安全性評價相對較少。基于此，本研究擬通過FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Events Reporting System，F(xiàn)AERS）對回顧性藥物警戒研究，使用最新的藥品不良事件（ADE）報告，結(jié)合國內(nèi)外藥品說明書，對真實世界中伏立康唑的不良反應（ADR）進行信號挖掘及分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究選用FDA 建立的FAERS 數(shù)據(jù)庫。FARES數(shù)據(jù)庫是FDA 按季度公示的公開數(shù)據(jù)庫，由患者、藥師、律師、醫(yī)院和藥廠等報告給FDA 的藥品不良事件構(gòu)成。本研究提取2004 年第1 季度至2020 年第3 季度共63 個季度關(guān)于伏立康唑的不良事件報告。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

數(shù)據(jù)包括患者的人口學和行政信息、藥物/生物信息、不良事件、患者結(jié)果、報告來源、藥物治療的開始和結(jié)束日期等內(nèi)容，使用JAVA 數(shù)據(jù)庫對其進行去重。刪除重復報告后，以FDA 批準藥品及不良反應公眾數(shù)據(jù)庫中伏立康唑的通用名“voriconazole”和商品名“VFEND”為檢索詞，從中篩選出以伏立康唑為首要懷疑藥物的報告共計8 601 例。不良反應發(fā)生時間為不良事件時間減去藥物治療的開始時間。

1.3 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計

按照國際醫(yī)學科學組織理事會發(fā)布的《國際醫(yī)學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應術(shù)語集首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）進行映射及標準化，本研究采用MedDRA（23.1）對所有SOC 及PT 進行分類。本研究采用報告比數(shù)比（reporting odds ratio，ROR），比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）識別藥物和不良事件（AE）之間的關(guān)聯(lián)［9］，兩種風險信號分析方法的計算公式和判斷標準見表1。在本研究中，當2 項指標中至少有1 項符合標準時，提取AE［10-12］。所有統(tǒng)計分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 兩種風險信號分析方法的計算公式及判斷標準

2 結(jié)果

2.1 ADE 報告的基本情況

2004 年一季度至2020 年三季度FARES 數(shù)據(jù)庫去重后共收集到12 552 807 份報告，其中首要懷疑藥物為伏立康唑的ADE 報告共8 601 份。伏立康唑不良事件報告以男性患者居多（51.69%），在已知年齡的患者中，中位年齡為49 歲，報告人員以醫(yī)務工作人員為主（75.99%）。報告基本信息見表2。

表2 伏立康唑相關(guān)不良事件報告基本信息

2.2 不良反應信號分析結(jié)果

根據(jù)兩種分析方法，對獲得的ADE 報告進行數(shù)據(jù)分析，得到496 種以伏立康唑為首要懷疑對象的信號PT，對其進行篩除，排除產(chǎn)品問題、各類損傷及手術(shù)并發(fā)癥等與藥物無關(guān)的信號，最終獲得375 種信號PT。表3 列出了PRR 和ROR 值前20位的不良反應信號，信號強度強的前20 位的PT 說明書未提及的共計7 個，分別為：氟化物增加、黃斑渾濁、氟中毒、出血時間縮短、肥大性骨關(guān)節(jié)病、舌壞死、高轉(zhuǎn)換型骨病，多為骨代謝相關(guān)ADR。

表3 伏立康唑不良反應信號強度前20的首選術(shù)語

2.3 骨代謝相關(guān)ADE 結(jié)果分析

進一步對這些骨代謝相關(guān)ADE 分析，如表4所示，骨代謝相關(guān)ADE 發(fā)生人群大部分集中在成年人（18～64 歲），滑膜炎男性患者較女性患者多（50vs28），高轉(zhuǎn)換型骨病報道較少，均為女性患者（3vs0），其他骨相關(guān)性ADE 男女性發(fā)生報告數(shù)類同。對于影響骨代謝的氟化物而言，其氟化物增加在成年人（18～64 歲）中報道較多，報告總體呈逐年增加趨勢。對ADE 發(fā)生時間進行計算，患者均使用長時間伏立康唑后發(fā)生（≥279 d）。

表4 伏立康唑骨代謝相關(guān)不良反應事件基本信息

2.4 各系統(tǒng)器官分類的ADR 信號數(shù)及ADE 報告數(shù)

使用MedDRA 系統(tǒng)器官分類SOC 對最終篩選得到的375 種信號的ADE 進行分類，結(jié)果顯示，伏立康唑有信號的ADE 涉及22 個SOC，圖1 為各SOC 的信號數(shù)構(gòu)成比。由圖可知，ADE 報告主要集中在精神病類，眼器官疾病，各類檢查（如：血液、影像、免疫等方面檢查），感染及侵染類疾病，肝膽系統(tǒng)及皮膚及皮下組織類疾病。

圖1 SOC項下伏立康唑ADR構(gòu)成比

3 討論

本研究采用藥品上市后不良事件自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫FAERS 進行分析，研究的數(shù)據(jù)來源于真實世界，具有相對較高的外推性。藥品說明書難以包含所有安全性信息，尤其是罕見或者需要長時間用藥才能表現(xiàn)出來的不良反應。對上市后不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)進行挖掘，可以進行有益的補充。

伏立康唑是第二代三唑類廣譜抗真菌藥，常用于真菌感染的預防及治療［13］。其在體內(nèi)藥代動力學特征為非線性，其主要經(jīng)細胞色素（cytochrome，CYP）P450 2C19 代謝，并次要經(jīng)CYP3A4 和CYP2C9代謝，存在較大的個體內(nèi)和個體間變異［14］。本研究采取比例失衡法（ROR 值、PRR 值）計算，其值越高，代表在統(tǒng)計學意義上該不良事件的發(fā)生與藥品使用之間的關(guān)聯(lián)性越強，越有可能是潛在的不良反應［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑不良反應信號涉及22個器官系統(tǒng)，盡管其已上市近20 年，臨床前研究及臨床研究都積累了大量的數(shù)據(jù)證實其有效性及安全性，但就其安全性而言，我們?nèi)孕璨粩嗵剿饕员Ｕ匣颊哂盟幇踩?。?jīng)數(shù)據(jù)分析挖掘發(fā)現(xiàn)伏立康唑有375個不良反應信號，而其中仍有部分說明書未提及，就信號強度前20 位的信號而言，未收錄在說明書中的信號包括氟化物增加、黃斑渾濁、氟中毒、肥大性骨關(guān)節(jié)病、出血時間縮短、高轉(zhuǎn)換型骨病、舌壞死，這些信號提示伏立康唑仍然可能存在尚未被充分認識的安全性問題，在今后臨床用藥中需要充分關(guān)注。

關(guān)于伏立康唑的不良反應，臨床上關(guān)注較多的是說明書中常見的肝毒性、QT 間期延長、黃綠視等眼部疾病。在本研究中，肝膽系統(tǒng)、眼器官疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病中均有信號檢出，這與說明書及之前的研究結(jié)果一致；此外，我們的研究還表明精神病類和皮膚及皮下組織類疾病在ADR 上報數(shù)中占比較高，提示這兩類ADR在臨床用藥中也需特別關(guān)注。既往也有研究針對三唑類藥物的不良反應進行挖掘。劉海林等［16］對FAERS數(shù)據(jù)庫中2004 年1 季度至2019 年1 季度的三唑類藥物不良反應數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示：伏立康唑在血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病與肝膽疾病中均出現(xiàn)ADR 強信號；柴雙等［17］對5 種三唑類抗真菌藥物的藥物不良反應分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑不良反應信號主要集中于消化道系統(tǒng)，肝臟毒性、心臟毒性如QT 間期延長和眼器官疾病如視覺障礙。均未提出伏立康唑與骨代謝毒性的相關(guān)性，本研究首次發(fā)現(xiàn)伏立康唑與骨代謝毒性的相關(guān)性。

伏立康唑相關(guān)骨骼系統(tǒng)的不良反應也有報道，但是人們很少關(guān)注到其骨關(guān)節(jié)不良反應的相關(guān)性，僅有少數(shù)散在的病例報道。有研究提示伏立康唑涉及的骨骼系統(tǒng)不良反應如滑膜炎等可能與體內(nèi)氟的含量相關(guān)［18-22］。氟對于骨和牙齒等硬組織有很強的親和力，一旦進入體內(nèi)，絕大部分存在于這些硬組織中。體內(nèi)過量的氟會明顯影響鈣和磷的代謝，并且大部分的氟沉積在骨骼和牙齒，所以氟過量會首先影響動物骨骼和牙齒組織的正常礦化過程；同時氟也是骨形成促進劑，大量研究證實氟化物可增加成骨作用，但是氟在體內(nèi)長期大量蓄積，可引起骨代謝紊亂，導致慢性中毒，引起全身性骨骼病變［23-25］。世界衛(wèi)生組織也指出，每天攝入氟大于6 mg 有發(fā)生骨骼事件的風險［26］。而伏立康唑分子結(jié)構(gòu)含有3 個氟原子，占其分子總量的16.3%。其口服生物利用度可達96%，理論上其每日攝入氟的劑量可能高達62.6 mg，嚴重超過正常攝入量，長期使用伏立康唑的患者長期暴露于體內(nèi)高濃度的氟，并產(chǎn)生蓄積，從而引起骨代謝紊亂導致骨骼病變。本研究結(jié)果提示伏立康唑骨代謝相關(guān)ADE 的不良反應信號強度較強，氟化物及骨骼系統(tǒng)肥大性骨關(guān)節(jié)病、高轉(zhuǎn)換型骨病信號強度均在前20，并且大部分病例集中發(fā)生在成年人（18～64 歲），且大部分用藥時間較長（≥279 d）。因此，建議長期使用伏立康唑的患者定期監(jiān)測體內(nèi)氟含量。

本研究也存在一定的局限。首先，由于FAERS數(shù)據(jù)無法確認服用藥物的人數(shù)，因此不能計算ADR的發(fā)生率；其次FAERS 是主動自愿報告數(shù)據(jù)庫，存在一定的漏報和重復報告問題；最后伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19 代謝，CYP2C19 基因多態(tài)性對于伏立康唑有效性和安全性的影響存在爭議［14］。亞洲人種CYP2C19 慢代謝型比例遠高于白種人和非洲裔人種，而FAERS 數(shù)據(jù)庫中關(guān)于不良事件的記錄多來自歐美國家人群，因此遺傳背景的差異限制了基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫得出結(jié)論的可推廣性。

4 結(jié)論

本研究運用比例失衡法對伏立康唑上市后在真實世界下的不良事件發(fā)生情況進行信號挖掘及分析，結(jié)果顯示伏立康唑不良反應累及的系統(tǒng)器官較多，提示臨床在使用伏立康唑時除了需關(guān)注已知的伏立康唑相關(guān)的精神、肝臟等相關(guān)不良反應外，還需要密切關(guān)注患者其他器官系統(tǒng)的損害情況，如骨骼系統(tǒng)。研究還發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)е碌墓遣∽兛赡芘c體內(nèi)氟含量高存在密切關(guān)系。同時對挖掘的說明書未記載的信號，尚需要進一步研究確證。本研究基于真實世界數(shù)據(jù)進行研究，提供了更多的藥品安全信息，可為伏立康唑臨床安全用藥提供參考。