慢性乙型肝炎病毒感染者合并腎、骨損傷的風(fēng)險(xiǎn)及臨床管理探討

祝勝郎 肖光明 韓亞娟 雷鳴 關(guān)玉娟

中國(guó)有約7 000萬(wàn)慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者[1]，近年來(lái)其腎、骨疾病患病率明顯升高[2]。本文將綜述HBV感染人群的腎、骨疾病風(fēng)險(xiǎn)及流行現(xiàn)狀，并就該人群腎、骨健康狀況的評(píng)估、監(jiān)測(cè)及抗病毒治療提出建議供參考。

一、腎骨疾病風(fēng)險(xiǎn)及流行現(xiàn)狀

(一)腎病合并癥 國(guó)內(nèi)外大型流行病學(xué)研究證實(shí)，HBV感染增加慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患病風(fēng)險(xiǎn)[3-7]。例如，我國(guó)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染者的CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比非HBV感染者高37%[3]；中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的全區(qū)性隊(duì)列研究也顯示，未經(jīng)核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]治療的HBV感染者CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非HBV感染者的2.58倍[5]。韓國(guó)與美國(guó)的研究也同樣表明，HBV感染者的CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感染者[6-7]。

近期研究報(bào)道國(guó)內(nèi)普通人群CKD患病率為11.6%[8]，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)以HBV感染人群為研究對(duì)象的腎病流行病學(xué)大型調(diào)查。文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)家孕前優(yōu)生健康檢查項(xiàng)目中HBV感染者的CKD患病率僅為3.85%[4]，這與備育(孕)人群較為年輕有關(guān)，該研究納入的HBV感染者平均年齡僅26.86歲[4]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，2015年到南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病科治療的≥30歲慢性HBV感染者中7.9%患CKD[9]，但此研究中≥50歲患者19.3%的占比明顯低于我國(guó)同年齡段HBV感染者在≥30歲感染者中46.9%的占比[9, 10]。這兩項(xiàng)研究報(bào)道的患病率或因納入的感染者較為年輕而低于我國(guó)整體HBV感染人群的CKD患病率，我國(guó)亟需對(duì)該人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查以明確其腎病負(fù)擔(dān)。

(二)骨病合并癥 有研究表明HBV感染會(huì)導(dǎo)致骨密度下降。例如，韓國(guó)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)在男性中HBsAg陽(yáng)性者較陰性者骨密度更低(股骨頸：0.810 對(duì) 0.831 g/cm2,P=0.032；腰椎：0.953 對(duì) 0.974 g/cm2，P=0.049)[11]。而我國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，HBV感染導(dǎo)致男性、女性骨密度均出現(xiàn)下降[12]，但鑒于其僅納入26例女性HBV感染者，結(jié)果需進(jìn)一步驗(yàn)證。HBV感染亦增高患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的全區(qū)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染將骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高14%[13]；韓國(guó)的巢式病例對(duì)照研究也顯示在≥50歲的女性中，HBV感染是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[14]。

國(guó)內(nèi)對(duì)HBV感染人群骨病的流行病學(xué)研究非常有限，我國(guó)上述病例對(duì)照研究中12.8%的慢性HBV感染者合并骨質(zhì)疏松癥[12]。中國(guó)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，骨質(zhì)疏松癥患病率在40～49歲普通人群中為3.2%，在 50歲以上普通人群中為19.2%，且患病知曉率低，防治形勢(shì)嚴(yán)峻[15]。我國(guó)中老年HBV感染者的骨質(zhì)疏松癥情況估計(jì)更為嚴(yán)重，亟待進(jìn)一步調(diào)查分析。

(三)老齡化加重腎骨合并癥問(wèn)題 年齡是腎病與骨病的重要危險(xiǎn)因素，我國(guó)HBV感染人群腎病、骨病患病率隨著老齡化而持續(xù)攀升。從2013年到2016年，中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)數(shù)據(jù)庫(kù)慢性乙型肝炎隊(duì)列的中位年齡由40歲增至44歲，同時(shí)其腎損傷患病率由8.8%升至10.0%，其骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)骨折患病率由3.8%升至7.3%[2]。美國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎人群的CKD、低骨量、骨質(zhì)疏松癥患病率亦隨患者的平均年齡增加而大幅升高[16]。由此可見，我國(guó)需重視HBV感染人群中腎骨合并癥增加的問(wèn)題。

二、腎臟與骨骼健康狀況的評(píng)估及監(jiān)測(cè)

國(guó)內(nèi)外指南尚未就慢性HBV感染者腎臟、骨骼健康狀況的評(píng)估及監(jiān)測(cè)給出系統(tǒng)性指導(dǎo)意見[1, 17-18], 本節(jié)旨在結(jié)合指南推薦與臨床實(shí)際就此給出初步建議供大家參考。

(一)腎臟健康狀況評(píng)估與監(jiān)測(cè) 啟動(dòng)NAs治療前應(yīng)評(píng)估患者的基線腎損傷風(fēng)險(xiǎn)和腎功能[1]。具下列任一危險(xiǎn)因素者即可認(rèn)定為腎病風(fēng)險(xiǎn)高：失代償期肝硬化、腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)、控制不佳的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動(dòng)性腎小球炎、合并使用腎毒性藥物、實(shí)體器官移植[1, 17]。此外，高齡也是CKD的重要危險(xiǎn)因素[19]。除常規(guī)腎功能檢查(血清肌酐、尿素氮、尿酸)外，還應(yīng)檢查胱抑素C水平。CKD-EPI肌酐-胱抑素C公式比CKD-EPI肌酐公式、CKD-EPI胱抑素C公式可更準(zhǔn)確估算腎小球?yàn)V過(guò)率[20]，推薦使用其計(jì)算 eGFR。臨床上由發(fā)現(xiàn)蛋白尿而確診CKD比通過(guò)評(píng)估eGFR確診更常見[6, 8]，因此要特別注意檢查患者是否有蛋白尿。尿白蛋白/肌酐比值作為蛋白尿指標(biāo)準(zhǔn)確、敏感、穩(wěn)定，簡(jiǎn)單易行，建議優(yōu)先使用該方法進(jìn)行蛋白尿檢測(cè)[21]。

對(duì)慢性HBV感染者，除血磷以外，亦建議基線時(shí)對(duì)以下腎小管損傷指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)：尿pH值、尿比重，尿糖、尿磷、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶以及尿液中α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白水平，后面三種低分子量蛋白質(zhì)與尿肌酐的比值作為腎小管損傷指標(biāo)更為準(zhǔn)確。早期腎小管損傷時(shí)腎功能和尿常規(guī)檢查結(jié)果多屬正常，但此時(shí)尿液中低分子量蛋白質(zhì)水平因腎小管重吸收能力下降而顯著上升[21]，可用于發(fā)現(xiàn)早期腎小管損傷。

所有接受NAs治療的慢性乙型肝炎患者，只要存在腎損傷高危風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)監(jiān)測(cè)腎臟指標(biāo)；而特別要注意的是，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)或阿德福韋酯(adefovir, ADV)治療的患者，即使沒有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)測(cè)腎臟指標(biāo)[1, 17]。治療第 1 年，每三個(gè)月檢查一次；若未惡化，之后每半年一次[17]。若出現(xiàn)惡化(肌酐清除率<60 mL/min或血磷<2 mg/dL)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)[17]。期間至少要監(jiān)測(cè)eGFR和血磷水平[1, 17]；考慮到NAs主要損傷腎小管而早期腎小管損傷又易漏診，建議治療過(guò)程中亦監(jiān)測(cè)前述腎小管損傷相關(guān)指標(biāo)。在治療與監(jiān)測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)腎病的應(yīng)轉(zhuǎn)至專科進(jìn)行診治。

(二)骨骼健康狀況評(píng)估與監(jiān)測(cè) 臨床上也應(yīng)對(duì)慢性HBV感染者的骨病(尤其是骨質(zhì)疏松癥)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、監(jiān)測(cè)。過(guò)量飲酒、吸煙、BMI<19 kg/m2、男性性腺機(jī)能減退、提早絕經(jīng)、繼發(fā)性停經(jīng)超過(guò)6個(gè)月、骨質(zhì)疏松癥性骨折家族史、皮質(zhì)類固醇治療(使用潑尼松≥5 mg/d不少于3個(gè)月)及高齡等均為慢性肝病患者骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，有任一危險(xiǎn)因素的都應(yīng)使用雙能X線吸收法測(cè)骨密度[22]。骨質(zhì)疏松癥一分鐘測(cè)試題是評(píng)估骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的常用工具[23]，臨床上可使用該測(cè)試題評(píng)估慢性HBV感染者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)?；颊呷绫辉u(píng)估為骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，則需測(cè)骨密度[23]。肝硬化與膽汁郁積性肝病患者骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)高[22]，這兩類患者可直接測(cè)骨密度，不必評(píng)估。

骨密度正常的患者(T值≥-1.0[23])可每2～3年測(cè)一次骨密度，低骨量的患者(-2.5

三、合并腎骨疾病或其高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的抗病毒治療

丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide, TAF)、TDF與恩替卡韋(entecavir, ETV)均為國(guó)內(nèi)外指南推薦用于治療慢性乙型肝炎的首選NAs[1, 17-18]，但三者的腎、骨安全性有一定差異。長(zhǎng)期使用TDF會(huì)造成腎功能和骨密度持續(xù)下降[24-25]，亦有TDF誘發(fā)范可尼綜合征的病例報(bào)道[26]。指南不建議慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者應(yīng)用TDF[1]。另外，雖然各大指南均不建議使用非一線NAs[1, 17-18]，但中國(guó)仍有部分患者在使用[27]，其中ADV腎、骨安全性差，抗病毒活性弱，可根據(jù)病情換用TAF、TDF或ETV等一線抗病毒藥物[1]。

各指南對(duì)患者合并腎、骨疾病或其高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的藥物推薦較為一致[1, 17-18]?？偟膩?lái)說(shuō)，合并腎、骨疾病或其高風(fēng)險(xiǎn)患者(參考第二部分)采用NAs治療時(shí)應(yīng)選用TAF或ETV[1, 17]，正使用TDF、ADV的應(yīng)換用TAF或ETV[1, 17]。換藥時(shí)，有NAs暴露史的應(yīng)優(yōu)先使用TAF而非ETV[17]，因?yàn)楹笳叩哪退幤琳陷^低，與拉米夫定、替比夫定存在交叉耐藥。另外，TAF更便于在合并腎損傷的慢性HBV感染者中使用，因?yàn)槠湓诩◆宄省?5 mL/min及雖肌酐清除率<15 mL/min但正接受血液透析的患者中均無(wú)需調(diào)整劑量[1]，其他NAs 在肌酐清除率<50 mL/min 時(shí)就應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整[1]。

TAF在III期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的96周雙盲治療期間展示出較TDF相當(dāng)?shù)寞熜Ъ案训哪I骨安全性[28]。而III期轉(zhuǎn)換試驗(yàn)表明，使用TDF已取得病毒學(xué)應(yīng)答的患者換用TAF治療48周，在維持病毒學(xué)應(yīng)答方面非劣效于繼續(xù)使用TDF且在腎、骨安全性方面表現(xiàn)更佳[29]。在伴中重度腎損傷以及合并終末期腎病且接受血液透析的兩類慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，從TDF換用TAF治療48周，病毒學(xué)應(yīng)答得以維持的同時(shí)腎、骨相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)[30]。

四、結(jié)語(yǔ)

慢性HBV感染人群的腎臟與骨骼健康狀況評(píng)估與長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)尚缺乏權(quán)威指導(dǎo)意見，本文提出一些初步建議供借鑒，并總結(jié)了指南中對(duì)合并腎、骨疾病或其高風(fēng)險(xiǎn)患者的抗病毒治療推薦供參考。CKD、骨質(zhì)疏松癥等腎、骨疾病有許多危險(xiǎn)因素，慢性HBV感染者除進(jìn)行監(jiān)測(cè)與使用腎、骨安全性更好的抗病毒方案外，還可參考針對(duì)普通人群的指南通過(guò)改善生活方式等措施降低疾病發(fā)生或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。鑒于慢性HBV感染人群的腎、骨疾病負(fù)擔(dān)較重，我國(guó)可利用現(xiàn)有HBV隊(duì)列進(jìn)行相關(guān)研究，為制定該龐大人群腎、骨疾病的有效預(yù)防、監(jiān)測(cè)及治療措施提供高質(zhì)量證據(jù)。

志謝感謝郭金龍博士(Costello Medical Singapore Pte Ltd職員)在稿件準(zhǔn)備過(guò)程中提供的寫作幫助及編輯支持，該服務(wù)由吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司資助。