基于相關(guān)系數(shù)與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒肺炎用藥規(guī)律研究

王金虹，馬斌，李艷彥

山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024

從2019年12月初開(kāi)始，新型冠狀病毒肺炎（以下簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”）持續(xù)肆虐，該病具有強(qiáng)烈的傳染性，嚴(yán)重危害人民生命健康安全。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)每日信息發(fā)布及美國(guó)約翰斯?霍普金斯大學(xué)疫情實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)顯示，截至2021年5月11日，我國(guó)新冠肺炎累計(jì)確診90 799 例，治愈出院85 861例，死亡4 636 例[1]；全球累計(jì)確診159 305 473 例，治愈95 353 247 例，死亡3 312 199 例[2]；美國(guó)累計(jì)確診32 773 387 例，治愈26 554 485 例，死亡582 791 例[2]。從以上數(shù)據(jù)可以看出，我國(guó)、全球及美國(guó)新冠肺炎確診病例治愈率分別為 94.56%、59.86%、81.02%。結(jié)合人口數(shù)量可以計(jì)算，我國(guó)、全球及美國(guó)新冠肺炎感染率分別為0.006%、2.1%、9.93%。我國(guó)抗擊新冠肺炎疫情中，超90%的確診患者使用了中醫(yī)藥，中醫(yī)藥總有效率90%以上，見(jiàn)證了中醫(yī)實(shí)力[3]。

新冠肺炎在中醫(yī)古籍中并無(wú)對(duì)應(yīng)病名[4]。中醫(yī)認(rèn)為其基本病因?yàn)橥飧泻疂瘢R床以發(fā)熱、咳嗽、口干、口苦、周身酸痛、舌淡、舌邊有齒痕、苔膩、脈浮緊多見(jiàn)[5-7]。患者多以脾陽(yáng)不足、濕邪內(nèi)盛為主，感受風(fēng)寒邪氣而發(fā)病，或兼有寒濕化熱[8-9]。病變?cè)缙谝詽穸緸橹?，濕毒穢濁之氣從口鼻而入，或上犯肺衛(wèi)，或直中中焦脾胃，多有寒濕襲表、阻肺、困脾的臨床表現(xiàn)，如惡寒發(fā)熱、頭身疼痛、胸悶氣短、脘痞納差等[5,10]；中期有化熱傾向，濕郁化熱，濕熱蘊(yùn)蒸，熱毒閉肺，患者肺氣閉阻進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為身熱不退或往來(lái)寒熱、腹脹便秘、胸悶氣促等；后期邪陷心包，內(nèi)閉外脫，耗傷正氣，疫毒閉肺是其焦點(diǎn)病機(jī)[11]。本研究匯總國(guó)家及24 個(gè)省份新冠肺炎中醫(yī)診療方案，從數(shù)據(jù)挖掘角度分析中醫(yī)藥防治新冠肺炎組方用藥規(guī)律，以探究中醫(yī)預(yù)防新冠肺炎的特點(diǎn)和思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

選擇國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第四版）至試行第八版修訂版，以及2021年4月14日之前黑龍江、吉林、遼寧、北京、上海、天津、內(nèi)蒙古、河北、山西、陜西、山東、河南、江蘇、湖北、湖南、甘肅、寧夏、四川、江西、廣東、廣西、浙江、云南、海南共24 個(gè)省份發(fā)布的新冠肺炎診療方案，共提取中藥復(fù)方30 首。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[12]、《中藥大辭典》[13]對(duì)復(fù)方中涉及的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，如“生地”規(guī)范為“生地黃”；整理藥物性味、歸經(jīng)、功能與主治。

在此基礎(chǔ)上，共生成包含30 首復(fù)方涉及95 味中藥的數(shù)據(jù)表及中藥藥性、藥味、歸經(jīng)、功能與主治5 張數(shù)據(jù)表，對(duì)各表數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換，將所有數(shù)值轉(zhuǎn)換為能夠參與分析的“0”“1”標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，“1”表示該藥存在或出現(xiàn)，“0”表示不存在。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 高頻藥物 在包含所有方劑與藥物的數(shù)據(jù)表中，對(duì)藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，篩選頻次≥20%的藥物。

1.3.2 藥物相關(guān)性 為準(zhǔn)確描述各藥物之間的相關(guān)程度，找出顯著相關(guān)的藥對(duì)，采用 python 語(yǔ)言pandas 庫(kù)中的corr()方法，對(duì)藥物進(jìn)行spearman 相關(guān)系數(shù)[14]47,[15]分析計(jì)算。

1.3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 利用 python 語(yǔ)言基于Apriori 算法思想[14]113編程實(shí)現(xiàn)藥物間關(guān)聯(lián)分析，找出復(fù)方中的藥物配伍規(guī)律，深入了解中醫(yī)藥治療新冠肺炎的辨證機(jī)理及用方特點(diǎn)。

設(shè)定最小支持度為70%、最小置信度為75%，根據(jù)Apriori 算法原理，首先將所有藥物數(shù)據(jù)整理成關(guān)聯(lián)規(guī)則模型所需數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，然后掃描藥物，找出所有支持度≥70%的頻繁項(xiàng)集，最后由最大頻繁項(xiàng)集中置信度≤75%的項(xiàng)集產(chǎn)生關(guān)聯(lián)規(guī)則。實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：

⑴通過(guò)連接和剪枝相互融合，找出所有支持度≥0.7 的藥物頻繁項(xiàng)集。①連接：目的是找到K 項(xiàng)集。對(duì)給定的最小支持度閾值（0.7），分別對(duì)1 項(xiàng)候選集C1 剔除小于該閾值的藥物項(xiàng)集，得到1 項(xiàng)頻繁集L1，再由L1 自身連接產(chǎn)生2 項(xiàng)候選集C2，保留C2 中滿足約束條件的藥物項(xiàng)集，得到2 項(xiàng)頻繁集L2，繼續(xù)由L2 與L1 連接產(chǎn)生3 項(xiàng)候選集C3，保留C3 中滿足約束條件的項(xiàng)集，得到3 項(xiàng)頻繁集L3……直至得到藥物最大頻繁項(xiàng)集Lk。②剪枝：目的是在產(chǎn)生候選項(xiàng)Ck 過(guò)程中減少搜索空間。由于Ck 是Lk-1 與L1 連接產(chǎn)生的，根據(jù)Apriori 算法性質(zhì)，頻繁集的所有非空子集也必須是頻繁項(xiàng)集，所以不滿足該性質(zhì)的項(xiàng)集不會(huì)存在于Ck 中。

⑵由頻繁集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則：從過(guò)程⑴產(chǎn)生的頻繁項(xiàng)集中將置信度≤75%的項(xiàng)集剔除，結(jié)果即所需藥物強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

共提取中藥復(fù)方30 首，涉及中藥95 味。

2.1 高頻藥物統(tǒng)計(jì)

95 味藥物總頻次為394 次，其中，頻次≥6 的藥物有19 種，依次是苦杏仁、麻黃、生石膏、葶藶子、大黃、瓜蔞、桃仁、甘草、黃芩、赤芍、蒼術(shù)、草果、檳榔、法半夏、桑白皮、藿香、厚樸、茯苓及玄參，使用頻次見(jiàn)表1。

表1 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方高頻藥物（頻次≥6）

性味雷達(dá)圖顯示，藥性以溫（7 次，36.8%）、寒（6 次，31.6%）、平（4 次，21.1%）為主，藥味以苦（13 次，40.6%）、辛（9 次，28.1%）、甘（8次，25.0%）為主，如圖1、圖2 所示。

圖1 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方高頻藥物藥性雷達(dá)圖

圖2 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方高頻藥物藥味雷達(dá)圖

歸經(jīng)雷達(dá)圖顯示，高頻藥物以入肺經(jīng)（14 次，73.7%）、胃經(jīng)（11 次，57.9%）和脾經(jīng)（10 次，52.6%）為主，如圖3 所示。功效雷達(dá)圖顯示，以宣肺化痰（解表、理氣、化痰止咳平喘、瀉肺平喘、消腫）、化濕（燥濕）與利水滲濕、補(bǔ)益及健脾和胃藥物使用較多，其中宣肺化痰藥物21 次（40.4%），化濕（燥濕）與利水滲濕藥物10 次（19.2%），補(bǔ)益與健脾和胃藥物8 次（15.4%），如圖4 所示。

圖3 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方高頻藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

圖4 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方高頻藥物功效雷達(dá)圖

2.2 相關(guān)系數(shù)分析

采用python 語(yǔ)言對(duì)藥物進(jìn)行spearman 相關(guān)系數(shù)分析。相關(guān)系數(shù)(r)≥0.8 為高度線性相關(guān)，有茯苓-藿香（0.81）、蒼術(shù)-草果（0.80）；0.5≤r＜0.8 為顯著線性相關(guān)，有17 對(duì)，見(jiàn)表2。

表2 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方顯著相關(guān)的藥對(duì)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用Apriori 算法，通過(guò)python 程序?qū)?fù)方中所有藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。得到復(fù)方中最小支持度為70%、最小置信度為75%的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則16 條，見(jiàn)表3。

表3 30 首新型冠狀病毒肺炎復(fù)方高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（最小支持度70%、最小置信度75%）

3 討論

新冠肺炎是人體感染新型冠狀病毒而引起的一種急性呼吸道傳染病，從臨床特點(diǎn)分析，其屬于中醫(yī)“疫病”“溫疫”等范疇，一般從口鼻而入，通過(guò)呼吸道侵入人體，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽等與肺相關(guān)癥狀及腹瀉、乏力等與脾相關(guān)癥狀，其病變部位主要在肺和脾[11]，核心病機(jī)為“疫毒夾濕”[16]，病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、毒、瘀、閉”。從數(shù)據(jù)挖掘角度發(fā)現(xiàn)新冠肺炎治療用藥特點(diǎn)如下。

3.1 高頻藥物不離肺脾，以辛、苦、甘味為主

高頻藥物（頻次≥6）有苦杏仁、麻黃等19種。從藥物功效、性味及歸經(jīng)分布情況來(lái)看，宣肺化痰、健脾和胃、化濕（燥濕）藥物使用頻繁，藥物歸經(jīng)以肺、胃、脾經(jīng)為主，其中宣肺、清肺、瀉肺等調(diào)肺用藥頻次居多，如麻黃宣肺平喘、發(fā)汗利尿，生石膏清泄肺熱，苦杏仁宣肺降氣、止咳平喘，瓜蔞潤(rùn)肺化痰等[10,17]；還有茯苓健脾祛濕、半夏燥濕化痰及桃仁、赤芍等活血之品。藥味以辛、苦、甘味為主，藥性以溫、寒、平性為多。辛入肺經(jīng)，能散能行，具有發(fā)散、行氣行血的作用；苦入心經(jīng)，能泄、能燥、能堅(jiān)，具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅(jiān)陰等作用。新冠肺炎病機(jī)特點(diǎn)是“濕、熱、毒、瘀、閉”，故辛、苦之品能升能降，共奏清熱祛濕、化瘀泄火之功。甘入脾經(jīng)，能補(bǔ)能和能緩，具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性的作用。新冠肺炎早中期呈現(xiàn)邪阻肺、濕困脾的證候特點(diǎn)，用辛、甘之品有宣肺散邪、運(yùn)脾祛濕之功，使脾主運(yùn)化升清及肺主宣發(fā)、通調(diào)水道功能正常，則困脾之濕能被化而不滯留，閉表之邪可一散而解。故用辛甘合化之陽(yáng)，使脾健濕化，濕邪自祛[16]?？梢?jiàn)，高頻藥物與新冠肺炎之證候高度吻合。

3.2 藥對(duì)及組方以宣通肺氣、祛濕化濁、解毒通絡(luò)為治

從相關(guān)系數(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果來(lái)看，茯苓-藿香、蒼術(shù)-草果藥物之間存在高度相關(guān)；草果-檳榔、大黃-生石膏、麻黃-苦杏仁、生石膏-苦杏仁、麻黃-生石膏、苦杏仁-葶藶子、葶藶子-麻黃等藥物之間存在顯著關(guān)聯(lián)。本證肺氣被閉，陽(yáng)氣內(nèi)郁，不得宣發(fā)，郁而化熱，使肺失宣降而致喘咳。故用麻黃、苦杏仁、生石膏、甘草，此四藥為《傷寒論》麻杏石甘湯的組成成分，有辛涼宣肺、清肺平喘之功。喘咳還可加葶藶子瀉肺平喘，治療痰涎壅滯之發(fā)熱、氣喘等表證和呼吸道癥狀[10]；苦杏仁、葶藶子伍用出自祝諶予五子定喘湯，用于治療支氣管哮喘。肺與大腸相表里，通腑可瀉肺熱，故用生石膏、大黃、苦杏仁、瓜蔞，為吳鞠通《溫病條辨》宣白承氣湯的組成成分，具有宣肺化痰、泄熱攻下之功效；濕熱穢濁內(nèi)阻膜原，故用檳榔、厚樸、草果，此三味藥是《溫疫論》達(dá)原飲的重要組成成分，具有開(kāi)通膜原、祛穢逐濕之功，為治療濕邪阻滯、樞紐失職的常用組合[16]；并用藿香、半夏、茯苓、厚樸，此四味藥是清代《醫(yī)原》藿樸夏苓湯的重要組成藥物，具有芳香化濁、行氣滲濕之功，可治療納呆、惡心嘔吐、腹瀉、大便不爽等消化道癥狀[10]。由此可見(jiàn)，治療新冠肺炎的方劑是由麻杏石甘湯、宣白承氣湯、藿樸夏苓湯、達(dá)原飲等加減化裁，諸方合用以宣通肺氣、祛濕化濁、通腑瀉熱。

綜上所述，中醫(yī)治療新冠肺炎主要從肺、胃、脾等臟腑入手，其用藥具有解表、化痰、瀉熱、健脾、祛濕的特點(diǎn)，體現(xiàn)了中醫(yī)治療以解表為主，重在調(diào)肺，兼以健脾祛濕、化痰活血的用藥思路。本研究通過(guò)相關(guān)系數(shù)與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析總結(jié)中醫(yī)藥治療新冠肺炎的用藥規(guī)律，可為新冠肺炎臨床治療提供參考與借鑒。