何首烏致藥物性肝損傷的病理學(xué)特點(diǎn)

黃嘉敏 趙霞 孫宜康 李宛瑩 茍繼周 周光德 何清

嚴(yán)重的藥物性肝損傷(drug induced liver disease，DILI)可導(dǎo)致急性肝衰竭甚至死亡，引起DILI的藥物種類眾多、臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性檢測(cè)指標(biāo)，DILI的明確診斷對(duì)臨床消化肝病醫(yī)師是一嚴(yán)重的挑戰(zhàn)[1,2]。近年來(lái)草藥和食品添加劑引起的DILI有逐年增高的趨勢(shì)，在我國(guó)由中藥引起的DILI占所有DILI的21.0%～28.4%[3,4]。何首烏作為一種具有益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨等功效的傳統(tǒng)中藥，其導(dǎo)致的肝臟損傷(polygonum multiflorum-associated drug induce liver injury, PM-DILI)可表現(xiàn)為肝內(nèi)淤膽、肝細(xì)胞炎癥壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化甚至肝硬化等[4,5]，但這些組織學(xué)表現(xiàn)是否為PM-DILI所特有尚不得而知。本研究結(jié)合臨床資料，總結(jié)PM-DILI的組織病理變化，期望發(fā)現(xiàn)較特異的PM-DILI組織學(xué)表現(xiàn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2019年3月1日至2021年3月1日深圳市第三人民醫(yī)院收治的8例臨床資料完整的確診PM-DILI患者。PM-DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American College of Gastroenterology，ACG)指南[1]，患者肝功能異常前均應(yīng)用何首烏及其制劑，排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因如遺傳、代謝、病毒、酒精、免疫等，以及服用西藥或不含何首烏中藥制劑的DILI患者。慢性PM-DILI診斷為肝功能異常時(shí)間持續(xù)6個(gè)月以上。

二、臨床資料收集

記錄患者性別、年齡、用藥時(shí)間、住院天數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。

三、肝穿刺組織學(xué)檢查

8例患者均行了肝穿活組織檢查。將肝穿組織進(jìn)行蘇木素-伊紅染色、網(wǎng)狀纖維染色、Masson三色染色、鐵染色、銅染色，以及CK7、CK19、CD34免疫組織化學(xué)染色，顯微鏡下觀察分析。觀察項(xiàng)目包括淤膽、脂肪變性、炎癥壞死(具體類型包括點(diǎn)灶狀壞死、融合壞死、橋接壞死、界面炎)、纖維化、血管損傷、膽管損傷等，浸潤(rùn)炎細(xì)胞種類、Mallory小體、凋亡小體、吞噬色素顆粒的庫(kù)普弗細(xì)胞等。

結(jié) 果

一、一般資料

8例PM-DILI患者的臨床資料見(jiàn)表1。PM-DILI患者的男女比為1∶1，平均年齡43歲，其中6例為急性PM-DILI，2例慢性為PM-DILI。血清學(xué)異常主要為轉(zhuǎn)氨酶升高和淤膽。

表1 8例患者的臨床資料

二、肝組織病理結(jié)果

8例PM-DILI患者肝組織病理觀察結(jié)果見(jiàn)表2，病理學(xué)表現(xiàn)為淤膽5例、點(diǎn)灶狀壞死8例、界面炎5例、融合壞死4例、橋接壞死1例、血管損傷3例和纖維化4例。2例慢性PM-DILI病例均發(fā)展為肝硬化，6例急性PM-DILI中，有2例分別服藥25 d和120 d的患者肝組織發(fā)生了纖維化。肝小葉內(nèi)、匯管區(qū)浸潤(rùn)的炎細(xì)胞為混合性炎細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和少量漿細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞。PM-DILI引起的肝組織融合壞死、橋接壞死區(qū)域炎細(xì)胞浸潤(rùn)少或無(wú)，融合壞死以肝腺泡3帶為主(圖1A)，可伴血管損傷，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮壞死脫失，靜脈周或細(xì)胞周圍纖維化、毛細(xì)血管化，周圍少數(shù)炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1B)；淤膽主要為肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管內(nèi)淤膽的急性淤膽，淤膽明顯者，可見(jiàn)多核巨肝細(xì)胞形成(圖1C)，以肝細(xì)胞內(nèi)膽色素沉積為表現(xiàn)形式的慢性淤膽見(jiàn)于1例患者；病程較長(zhǎng)者可見(jiàn)Mallory小體和肝細(xì)胞脂肪變性，為大小泡混合性，但脂肪變性范圍并不廣泛(圖1D)。

表2 8例患者的組織病理學(xué)觀察結(jié)果

注：A為中央靜脈周圍肝細(xì)胞融合性壞死，少數(shù)中性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)肝細(xì)胞內(nèi)淤膽及多核肝細(xì)胞形成(HE染色，×200)；B為肝細(xì)胞融合性壞死，浸潤(rùn)炎細(xì)胞量少，為中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，個(gè)別肝細(xì)胞內(nèi)淤膽，中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞脫失，周圍輕度炎癥(HE染色，×200)；右上插圖為中央靜脈高倍視野顯示(HE染色，×400)；右下插圖顯示中央靜脈周圍肝竇輕度毛細(xì)血管化(CD34免疫組化染色，×200)；C為肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)淤膽，毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成，中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞脫失，灶狀出血(HE染色，×200)；D為慢性PM-DILI，假小葉形成，肝細(xì)胞氣球樣變，少部分脂肪變性，可見(jiàn)Mallory小體(HE染色，×200)，右下插圖為高倍視野顯示(HE染色，×400)

討 論

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*35:01等位基因是預(yù)測(cè)PM-DILI的遺傳危險(xiǎn)因素，也是預(yù)測(cè)PM-DILI的潛在生物標(biāo)志物[6]，但對(duì)于PM-DILI的診斷則助力有限。本研究中PM-DILI的臨床表現(xiàn)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高和淤膽，與其他肝病鑒別困難。

文獻(xiàn)報(bào)道，PM-DILI可引起肝內(nèi)淤膽、肝細(xì)胞炎癥壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化甚至肝硬化等多種組織學(xué)表現(xiàn)[4,5]，但這些組織學(xué)表現(xiàn)是否為PM-DILI所特有尚不得而知。本研究中8例PM-DILI的主要組織學(xué)表現(xiàn)為以中央靜脈周圍為主的融合性壞死，嚴(yán)重者橋接壞死，并伴血管損傷，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮壞死脫失，血管周圍少數(shù)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，但壞死區(qū)域炎細(xì)胞浸潤(rùn)并不顯著，與自身免疫性肝炎的壞死區(qū)主要為淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥、酒精性肝損傷的壞死區(qū)主要為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥、以及乙型肝炎的壞死區(qū)主要為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥等的組織學(xué)表現(xiàn)有一定差異[7-9]。浸潤(rùn)的炎細(xì)胞種類以中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞為主，為混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、吞噬色素顆粒的庫(kù)普弗細(xì)胞等都可見(jiàn)，與其他藥物引起的DILI相似，并不具有特異性[10]。脂肪變性少見(jiàn)，病程較長(zhǎng)者可出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性，但脂肪變性范圍并不廣泛，藉此可以與非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、Wilson病、丙型肝炎等相鑒別。淤膽是PM-DILI較常見(jiàn)的另一組織學(xué)改變，主要為肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成的急性淤膽，隨淤膽程度的加重，可見(jiàn)多核巨肝細(xì)胞，在慢性PM-DILI中仍以發(fā)生急性淤膽為主要組織學(xué)表現(xiàn)，但小葉間膽管等肝內(nèi)膽管并未見(jiàn)明顯損傷，這與以膽管損傷和慢性淤膽為主要表現(xiàn)的原發(fā)性膽管炎不同。纖維化是慢性肝病病程進(jìn)展的主要組織學(xué)證據(jù)，PM-DILI病情進(jìn)展時(shí)同樣發(fā)生肝纖維化。本研究中2例慢性PM-DILI發(fā)展為肝硬化，而2例急性PM-DILI于服藥后25 d和120 d也發(fā)生了肝纖維化，提示臨床需要針對(duì)肝纖維化進(jìn)行干預(yù)。

本研究結(jié)果顯示，PM-DILI的主要肝組織學(xué)表現(xiàn)為不伴或少伴炎癥的融合性壞死較常見(jiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生血管損傷甚至靜脈炎，肝內(nèi)淤膽主要為不伴或少伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)的急性淤膽。