結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及與預(yù)后的關(guān)系

敬麗樺，張 宇，王笑影，辛 辰，王忠瓊

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，CRC以6.1%發(fā)病率及9.2%死亡率在全球新發(fā)癌癥病例中排名第4，且癌癥致死率高居第2位[1]。結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者比例可達(dá)25%以上，部分研究中肝轉(zhuǎn)移率可高達(dá)60%～71%[2]。結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移明顯影響患者的疾病分期，同時(shí)長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響著患者的預(yù)后，包括疾病病死率、復(fù)發(fā)率及生存質(zhì)量等等。目前有研究表明同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移、結(jié)腸癌合并其他臟器轉(zhuǎn)移、高水平癌胚抗原(CEA)/糖類抗原199(CA199)、單發(fā)肝轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)、化療和靶向治療等因素可影響患者預(yù)后，但尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本研究對(duì)145例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis，CRLM)患者的臨床病例特征進(jìn)行回顧性分析，探討多個(gè)臨床因素與患者預(yù)后的關(guān)系，有利于臨床更好地選擇個(gè)體化、綜合化的治療方案。

【通訊作者】王忠瓊

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2021年1月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科、胃腸外科、腫瘤科病房的結(jié)直腸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)(手術(shù)或活檢)確診為結(jié)直腸癌；②經(jīng)影像學(xué)(CT、MRI、PET-CT等)或病理診斷證實(shí)有肝轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他部位的原發(fā)腫瘤，如多系惡性腫瘤；②神經(jīng)內(nèi)分泌癌、淋巴瘤等特殊惡性腫瘤。

1.2 方法收集患者的臨床數(shù)據(jù)，包括性別、原發(fā)病確診時(shí)的年齡、原發(fā)病的具體部位、初始分期、病理類型、分化程度、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間、肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間和總生存期(OS)。按照結(jié)直腸癌美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟第8版分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的患者進(jìn)行初次診斷的TNM分期。肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間是指原發(fā)腫瘤確診至肝轉(zhuǎn)移確診的時(shí)間，定義為肝轉(zhuǎn)移特異性無(wú)進(jìn)展時(shí)間；肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間定義為肝轉(zhuǎn)移確診至患者死亡、失訪或至隨訪結(jié)束時(shí)間2021年4月1日；OS定義為原發(fā)腫瘤確診至患者死亡、失訪或至隨訪結(jié)束時(shí)間2021年4月1日。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移定義為結(jié)直腸癌確診同時(shí)或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，6個(gè)月及以上者定義為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。肝臟相關(guān)事件定義為肝區(qū)疼痛、腹脹、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶異常升高、門脈高壓、低蛋白血癥、對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的放療和手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積，將特異度和靈敏度之和的最大值所對(duì)應(yīng)的截點(diǎn)定為最佳臨界點(diǎn)。通過(guò)生存分析評(píng)價(jià)各臨床因素與預(yù)后的相關(guān)性：用 Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，用Log-Rank法對(duì)認(rèn)為會(huì)影響生存的因素進(jìn)行單變量分析，選取重要的變量用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多變量分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者之間的肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間比較本研究共篩查出750例結(jié)直腸癌患者，其中150例結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)肝惡性腫瘤，包含2例肝臟術(shù)后病理活檢診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的患者，以及3例病歷數(shù)據(jù)不完整者，剩余145例患者滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率為19.33%。47例(32.41%)為單純性肝轉(zhuǎn)移，98例非單純性肝轉(zhuǎn)移患者中伴肺轉(zhuǎn)移58例(40.00%)，伴骨轉(zhuǎn)移22例(15.17%)，35例(24.14%)伴其他臟器轉(zhuǎn)移(腦、食管、腎上腺、前列腺等)。37例(25.52%)為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間為16月(95%CI：14.05～25.41月)，中位OS為26月(95%CI：22.90 ～36.73月)?？傮w樣本的中位OS為11月(95%CI：10.34～17.45月)。145例患者肝轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間是6月(95%CI：7.91～10.68月)。原發(fā)病確診時(shí)不同年齡、是否化療的患者肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間存在差異(P<0.05)；見(jiàn)表1。

2.2 肝臟相關(guān)事件145例患者中54例(37.24%)無(wú)肝臟相關(guān)事件發(fā)生。28例(19.31%)出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，21例長(zhǎng)期服用止疼藥物對(duì)癥處理。48例(33.10%)出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)異常升高，32例(22.07%)出現(xiàn)膽紅素升高，23例(15.86%)出現(xiàn)黃疸，堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常升高分別為44例(30.34%)、45例(31.03%)、50例(34.48%)，29例(20.00%)進(jìn)行了肝轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)治療，10例(6.90%)進(jìn)行了肝轉(zhuǎn)移病灶的局部放療。經(jīng)過(guò)綜合治療，22例患者的疼痛得到有效控制，疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)分由原來(lái)的3～7分(中位數(shù)5分)降至0～3分(中位數(shù)1.5分)。6例患者的肝區(qū)疼痛經(jīng)化療聯(lián)合靶向治療后有顯著緩解，可達(dá)到無(wú)痛狀態(tài)。

2.3 臨床特征與OS的關(guān)系總體樣本的中位OS為11月(95%CI：10.34～17.45月)。通過(guò)分析肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的ROC曲線，認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間為1.5月是分析OS的最佳臨界值，見(jiàn)圖1。與初始分期為III～I(xiàn)V期、診斷初期原發(fā)灶未行手術(shù)治療、原發(fā)腫瘤確診后1.5月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者相比，初始分期為I～I(xiàn)I期、診斷初期原發(fā)灶手術(shù)治療、原發(fā)腫瘤確診后1.5月內(nèi)未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的OS有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。對(duì)上訴三個(gè)變量進(jìn)行多因素分析顯示，診斷初期未行原發(fā)灶手術(shù)治療被證明是OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。圖2為診斷初期原發(fā)灶手術(shù)治療情況的生存曲線圖。

表1 不同臨床特征患者之間的肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間比較

表2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者OS的Log-Rank分析與Cox回歸分析

圖1 肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的ROC曲線(AUC=0.754)

圖2 診斷初期原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)的OS曲線

3 討論

肝臟被認(rèn)為是常見(jiàn)的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移部位，本研究中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為19.33%，肝轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)者112例占77.24%，與既往研究相似[3,4]，其中同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移比例(74.48%)相對(duì)較高，考慮是否與西南地區(qū)結(jié)直腸癌早篩早診意識(shí)普及不足有關(guān)，正如本研究納入患者診斷結(jié)直腸癌時(shí)，初始分期為I～I(xiàn)I期者僅18例占12.41%，III～I(xiàn)V期者127例占87.58%，且結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移在中晚期患者中多見(jiàn)。既往相關(guān)研究數(shù)據(jù)提示，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率與直腸癌無(wú)明顯差異，與本研究結(jié)果一致，目前關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究方向多樣且正在不斷更新中，仍缺乏有說(shuō)服力的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)腸及直腸的血液回流循環(huán)特點(diǎn)決定了其原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞主要通沿血流通路進(jìn)入肝臟。研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織的細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)特性對(duì)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展有決定性作用[4,5]。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后可能會(huì)引起一系列肝臟相關(guān)事件，如肝區(qū)疼痛、黃疸、AST/ALT異常升高、LDH/ALP/GGT異常升高等。本研究中，37.24%患者在確診肝轉(zhuǎn)移時(shí)未發(fā)生肝臟相關(guān)事件，與相關(guān)研究結(jié)果類似[6]，這可能是因?yàn)檗D(zhuǎn)移性肝癌發(fā)病較緩慢，早期僅以原發(fā)腫瘤癥狀為主要表現(xiàn)而肝臟相關(guān)事件較少出現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生廣泛肝轉(zhuǎn)移時(shí)，則可以出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、黃疸、AST/ALT異常升高等肝臟相關(guān)事件[5]。本研究顯示肝臟相關(guān)事件對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后并無(wú)顯著影響，但肝臟相關(guān)事件的發(fā)生可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，合理地選擇個(gè)體化綜合治療方案，如手術(shù)、局部消融、化療、分子靶向治療等，有望降低肝臟相關(guān)事件發(fā)生。

結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床治療目前仍是難點(diǎn)，患者的整體預(yù)后差。本研究中患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間是6月，肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)患者的中位生存期，可能是由于本研究所涉及到的肝轉(zhuǎn)移后手術(shù)治療者樣本量較少，故需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。既往有研究表明，肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)可以讓15%～25%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲益[6]，本研究中肝轉(zhuǎn)移后化療的患者較未行化療的患者生存時(shí)間有顯著延長(zhǎng)，與既往研究結(jié)果一致。

目前研究比較明確的影響結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后預(yù)后的主要因素包括臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、原發(fā)腫瘤位置、術(shù)前化療效果和基因狀態(tài)[7]。而本研究中分析顯示初始分期、診斷初期是否行原發(fā)灶手術(shù)治療、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間與OS顯著相關(guān)，僅診斷初期是否行原發(fā)灶手術(shù)治療是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示結(jié)直腸癌患者診斷初期行原發(fā)灶手術(shù)治療可改善患者OS，但這也可能受腫瘤惡性程度、術(shù)前輔助化療、術(shù)后輔助化療等因素影響；而確診初期由于各種原因未能行原發(fā)灶手術(shù)治療往往提示預(yù)后不佳。從肝轉(zhuǎn)移后中位時(shí)間看，高齡、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移、伴有肺轉(zhuǎn)移、伴有骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移后未行化療和手術(shù)治療患者肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間更短，提示肝轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間與患者的體力狀態(tài)和腫瘤負(fù)荷存在一定相關(guān)性。若患者有良好的體力狀態(tài)，積極地進(jìn)行抗腫瘤治療可能使患者的生存獲益。未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與本研究樣本量不足有關(guān)。

雖然結(jié)直腸癌發(fā)病率在日趨上升，但與結(jié)腸息肉、結(jié)腸炎等疾病相比，結(jié)腸癌發(fā)病率仍明顯偏低，本研究所分析的臨床因素與肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后相關(guān)性需大樣本量的研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。由于回顧性分析的局限性，本研究未能獲得部分患者肝轉(zhuǎn)移灶所在肝葉的信息，以及肝轉(zhuǎn)移時(shí)除CEA、CA199以外其他的血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果，比如AFP、熱休克蛋白等；由于包括但不限于經(jīng)濟(jì)因素的影響，多數(shù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者拒絕行KRAS、BRAF、NRAF、PIK3CA、MSI/MSS等基因檢測(cè)，從而無(wú)法更好地在基因狀態(tài)層面分析其與患者的生存預(yù)后。希望將來(lái)可以從多中心獲得更大的樣本量以探索更多臨床因素與肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后關(guān)系，并結(jié)合結(jié)直腸癌的相關(guān)基礎(chǔ)研究，盡可能從分子層面明確肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制，構(gòu)建評(píng)估肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)，盡早識(shí)別高危人群，密切監(jiān)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)、及早進(jìn)行臨床干預(yù)，以期改善結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間。