補(bǔ)腎活血法在多囊卵巢綜合征促排卵治療中未破裂卵泡黃素化綜合征的應(yīng)用

陳令久

（甘肅省定西市人民醫(yī)院，甘肅定西，743000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是以持續(xù)性無(wú)排卵、雄激素過(guò)多和胰島素抵抗等為特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征，是女性排卵障礙性不孕的最常見(jiàn)原因之一［1］，臨床多采用藥物誘導(dǎo)排卵治療，但在促排卵治療中易發(fā)生未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured folicle syndrome,LUFS）而導(dǎo)致治療失敗。筆者采用補(bǔ)腎活血法治療多囊卵巢綜合征患者促排卵中未破裂卵泡黃素化綜合征取得了較好的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年6月至2021年6月在我院不孕癥門(mén)診治療的多囊卵巢綜合征患者421 例。所有患者均予達(dá)英-35治療3個(gè)月經(jīng)周期，血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、催乳激素、睪酮已恢復(fù)正常，輸卵管造影提示輸卵管通.，無(wú)男性不育因素，通過(guò)促排卵治療，至少2個(gè)月經(jīng)周期發(fā)生未破裂卵泡黃素化綜合征者共71 例納入研究。將71 例患者按隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，觀察組37 例，對(duì)照組34 例，兩組患者年齡、不孕年限、體重、身高、體質(zhì)指數(shù)、孕次、產(chǎn)次，治療前血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、催乳激素、睪酮、卵巢動(dòng)脈的血流阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)、血清抑制素B等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性，見(jiàn)表1、2。

表1 治療前兩組患者一般情況對(duì)比

表2 治療前兩組性激素及RI、PI、INHB 對(duì)比

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷多囊卵巢綜合征參照2003年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹學(xué)術(shù)研討會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，未破裂卵泡黃素化綜合征參照實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)［2］和婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］中未破裂卵泡黃素化綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法觀察組和對(duì)照組均用小劑量氯米芬微刺激方案促排卵，從月經(jīng)周期第5天開(kāi)始予枸櫞酸氯米芬50mg/d，連服5d。從月經(jīng)周期第10 天開(kāi)始予陰道B超觀察卵泡發(fā)育情況。觀察組當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥16mm 或者14mm2個(gè)或2個(gè)以上時(shí)，予滋腎育胎丸6g/次，3次/d；血府逐瘀膠囊6粒/次，2次/d；共口服5d。對(duì)照組于優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18mm 時(shí)予絨促性腺針（HCG）5000U肌肉注射1 次。沒(méi)有獲得妊娠的下個(gè)月經(jīng)周期再重復(fù)。3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，兩組均治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)卵泡發(fā)育監(jiān)測(cè)［4］：用日本Toshiba 公司生產(chǎn)的（型號(hào)SSA-550A）B 型超聲診斷儀，用陰道探頭（頻率為7.5MHz）扇形掃描，取卵泡最大切面三徑線的均值為平均卵泡直徑（MFD），自月經(jīng)周期第10 天起隔天監(jiān)測(cè)1次，當(dāng)MFD 達(dá)14mm 時(shí)，改為1次/d，依此判斷有無(wú)排卵（排卵：表現(xiàn)為優(yōu)勢(shì)卵泡消失或平均直徑突然減少5mm 以上，卵泡邊界變模糊、皺褶、失去張力，子宮直腸窩出現(xiàn)液平面；無(wú)排卵：表現(xiàn)為優(yōu)勢(shì)卵泡不縮小或反而增大，直至下次月經(jīng)來(lái)潮前逐漸縮小消失）。尿黃體生成素峰測(cè)定：用尿黃體生成素試紙從優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)16mm 或者14mm 2個(gè)或2個(gè)以上時(shí)開(kāi)始監(jiān)測(cè)尿黃體生成素1次/d，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18mm 或者16mm2個(gè)或2個(gè)以上時(shí)監(jiān)測(cè)尿黃體生成素3次/d，直至測(cè)出黃體生成素峰。內(nèi)分泌激素測(cè)定：分別于月經(jīng)周期的第3 天（C3）、卵泡成熟日（CM）（最大卵泡直徑≥18mm）、尿黃體生成素達(dá)峰值或肌肉注射HCG 后48h（CL）空腹取靜脈血用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇。卵巢動(dòng)脈血流測(cè)定：在優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)16mm 或者14mm2個(gè)或2個(gè)以上時(shí)（治療前）用陰道彩超測(cè)定卵泡發(fā)育側(cè)卵巢動(dòng)脈RI 和PI，觀察組于療程結(jié)束后測(cè)定1次，對(duì)照組于排卵日后順數(shù)3d 再測(cè)定1次。如為兩側(cè)卵泡發(fā)育，則取雙側(cè)卵巢動(dòng)脈RI 和PI 的平均值。抑制素B測(cè)定：分別于月經(jīng)周期的第3天和治療結(jié)束后第1個(gè)月經(jīng)周期第3天取靜脈血用ELISA 法測(cè)定血清INHB 水平。

1.5 安全性觀察分別于月經(jīng)周期的第3天和治療結(jié)束后第1個(gè)月經(jīng)周期第3天檢測(cè)兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能。記錄不良反應(yīng)事件。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)治愈：妊娠或3個(gè)月經(jīng)周期均有排卵。好轉(zhuǎn)：1或2 個(gè)月經(jīng)周期有排卵，1個(gè)或2個(gè)月經(jīng)周期未破裂卵泡黃素化綜合征。無(wú)效：3個(gè)月經(jīng)周期均未破裂卵泡黃素化綜合征。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)后，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit 分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較兩組患者臨床療效比較，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床療效對(duì)比

2.2 兩組排卵率、妊娠率比較觀察組排卵率高于對(duì)照組（P＜0.01）。觀察組妊娠率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組排卵率、妊娠率比較

2.3 兩組治療前后內(nèi)分泌激素比較CM 觀察組血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇均高于對(duì)照組（P＜0.05），C3 與CL 兩組比較差異無(wú)顯著性（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后內(nèi)分泌激素比較

2.4 兩組治療前后RI、PI、INHB 比較觀察組治療后RI、PI、INHB 均較治療前明顯降低（P＜0.05）。治療后比較，觀察組RI、PI、INHB 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后RI、PI、INHB 對(duì)比

2.5 安全性分析兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能均未見(jiàn)異常。觀察組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)輕度卵巢過(guò)度刺激綜合征，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失。兩組患者均無(wú)因不良反應(yīng)而終止治療、中途退出研究者。

3 討論

多囊卵巢綜合征是育齡期女性無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)內(nèi)分泌原因，其發(fā)病率有不斷上升的趨勢(shì)，促排卵是多囊卵巢綜合征不孕癥最常用的治療，但多囊卵巢綜合征患者促排卵中未破裂卵泡黃素化綜合征的發(fā)病率為37.5%～40%，較正常婦女明顯升高，且其復(fù)發(fā)率更高達(dá)63.6%［5］，是其妊娠率低的最重要原因之一，嚴(yán)重困擾臨床促排卵治療。國(guó)內(nèi)外既往研究多認(rèn)為不能形成排卵前黃體生成素、血清卵泡刺激素峰，黃體生成素峰提前出現(xiàn)且分泌不足［6］及圍排卵期雌二醇水平不足是未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生的最重要原因［7］。西醫(yī)現(xiàn)多采用小劑量促排卵及卵泡成熟后肌肉注射大劑量HCG 針、卵泡穿刺、腹腔鏡手術(shù)、輔助生育技術(shù)等手段治療本?。?-12］，但臨床療效不理想，且存在創(chuàng)傷性，操作復(fù)雜，價(jià)格高昂，停藥后易復(fù)發(fā)等問(wèn)題。中醫(yī)古籍無(wú)多囊卵巢綜合征、未破裂卵泡黃素化綜合征之名，根據(jù)其癥狀，可歸屬于“不孕”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“癥瘕”等病范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的辨證多責(zé)之于腎虛血瘀。素問(wèn)·上古天真論云“腎氣盛，天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”?！澳I氣盛”是促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟最重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，而排卵期氤氳之時(shí)是腎之陰精發(fā)展到重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的重要時(shí)期。若腎氣不充，腎陽(yáng)不足，則無(wú)力鼓動(dòng)卵子排出；腎陽(yáng)虛，血失溫運(yùn)，則遲滯成瘀，瘀血阻滯胞脈胞絡(luò)，進(jìn)一步增加卵子排出困難，血瘀阻滯生機(jī)加重腎虛，而發(fā)展為腎虛血瘀。治療當(dāng)補(bǔ)腎活血為法，以活血化瘀疏通沖任血?dú)?，并配合激發(fā)興奮腎陽(yáng)，補(bǔ)腎活血使之施瀉而促排卵。滋腎育胎丸是我國(guó)名老中醫(yī)羅元愷的名方，其成分為菟絲子、巴戟天、艾葉、黨參、人參、桑寄生、白術(shù)、杜仲、續(xù)斷、枸杞、熟地、首烏、阿膠、鹿角膠等，具有良好的補(bǔ)腎溫陽(yáng)，益氣養(yǎng)血培元之功。血府逐瘀膠囊則源自于王清任枟醫(yī)林改錯(cuò)枠中的血府逐瘀湯，由桃紅四物湯（桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、生地、赤芍）合四逆散（柴胡、枳殼、甘草、赤芍）加桔梗、牛膝而成，具有活血化瘀行氣之功。滋腎育胎丸與血府逐瘀膠囊相合，可達(dá)補(bǔ)腎活血、調(diào)節(jié)沖任、固本治標(biāo)之功。本研究提示觀察組能在CM 形成更好的黃體生成素、血清卵泡刺激素、雌二醇峰，推測(cè)補(bǔ)腎活血法能促進(jìn)排卵前黃體生成素、血清卵泡刺激素峰形成，提高CM 的雌二醇水平，改善多囊卵巢綜合征患者卵巢局部異常的內(nèi)分泌狀態(tài)，調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸功能異常是其治療未破裂卵泡黃素化綜合征的機(jī)制。本研究提示觀察組經(jīng)治療后排卵側(cè)卵巢動(dòng)脈的RI 和PI 均較治療前明顯下降，且明顯低于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血法能恢復(fù)多囊卵巢綜合征促排卵中未破裂卵泡黃素化綜合征患者排卵側(cè)卵巢動(dòng)脈血流灌注的周期性改變，較好地改善排卵側(cè)卵巢動(dòng)脈血流灌注，使血流量增加，促進(jìn)成熟卵泡排出，從而避免未破裂卵泡黃素化綜合征的發(fā)生。INHB 是卵巢顆粒細(xì)胞分泌的局部調(diào)控多肽激素，對(duì)垂體合成和分泌血清卵泡刺激素具有反饋調(diào)節(jié)作用；能直接刺激卵泡膜細(xì)胞生物合成雄激素；并可以調(diào)節(jié)卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞對(duì)促性腺激素的反應(yīng)。INHB 還可能是卵泡生長(zhǎng)的一個(gè)指數(shù)，在早卵泡期多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)的血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇都能促進(jìn)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生更多的INHB，加重INHB 在晚卵泡期對(duì)血清卵泡刺激素的降調(diào)作用，對(duì)卵泡的募集和優(yōu)勢(shì)化、非優(yōu)勢(shì)卵泡的閉鎖起不良作用，造成卵泡發(fā)育和排出障礙［13－17］。本研究提示經(jīng)補(bǔ)腎活血法治治療后，INHB 明顯下降，推測(cè)其可能解除了INHB 對(duì)垂體合成和分泌血清卵泡刺激素的過(guò)度抑制，減少卵泡膜細(xì)胞合成雄激素，并可能通過(guò)卵巢內(nèi)局部自－旁分泌調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸的平衡，在晚卵泡期解除對(duì)血清卵泡刺激素的過(guò)度降調(diào)作用，從而有利于優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育，排卵的發(fā)生。

綜上所述，補(bǔ)腎活血法能較好地提高多囊卵巢綜合征患者促排卵中未破裂卵泡黃素化綜合征的排卵率和妊娠率，提高CM的血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇水平，改善排卵側(cè)卵巢動(dòng)脈血流灌注，降低血清INHB 水平，補(bǔ)腎固本，活血治標(biāo)，標(biāo)本同治相輔相成，可達(dá)到較好的臨床療效，且價(jià)格低廉，操作方便，無(wú)創(chuàng)傷性，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。