活血化瘀方外敷聯(lián)合激素治療腫塊型肉芽腫性乳腺炎

王西躍，王豫平，袁惠玲，吳麗華，雷葉雁，高學(xué)忠，曹 茵

（1.東莞市人民醫(yī)院，廣東 東莞 523018；2.東莞市中醫(yī)院，廣東 東莞 523018； 3.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519000）

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），是一種局限于乳腺小葉的以非干酪樣壞死、形成肉芽腫為主要特征的非哺乳期乳腺慢性炎癥性疾病，病理特征為壞死性肉芽腫性小葉炎[1]。中醫(yī)學(xué)有關(guān)GM的報(bào)道較少，但根據(jù)臨床癥狀及表現(xiàn)應(yīng)屬于“乳癰”“乳漏”“瘡瘍”等范疇。治療上，手術(shù)是目前臨床醫(yī)生相對公認(rèn)的主要治療手段[2]。糖皮質(zhì)激素在圍手術(shù)期使用具有協(xié)同作用，糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]?；钛鲋兴幹泻械哪承┏煞挚筛纳蒲鲃恿W(xué)與微循環(huán)、降低全血黏度、抑制血栓形成[4]。本研究對腫塊型肉芽腫性乳腺炎患者臨床資料進(jìn)行分析，旨在探索活血化瘀外治療法是否同樣具有縮瘤降期的效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核與批準(zhǔn)，選擇2017年1月－2018年6月在東莞市中醫(yī)院、東莞市人民醫(yī)院和廣東省中醫(yī)院珠海分院門診或住院的年齡18～65歲非哺乳期乳腺炎患者59例，均為女性，年齡25～43歲，中位年齡31歲。病程1 ～26個(gè)月，中位時(shí)間5.5個(gè)月。有哺乳期乳腺炎病史3 例（4.8%），其中未婚未孕1例，高泌乳素血癥4例（6.5%）。單側(cè)病變者59例（95.2%）；雙側(cè)病變者3例（4.8%），合并下肢紅斑者2例。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組（32例）和對照組（30例）。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為腫塊型肉芽腫性乳腺炎。本研究已告知家屬或本人，治療前均簽署治療意向書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷參考《林毅乳腺病學(xué)術(shù)思想與經(jīng)驗(yàn)心悟》[5]擬定：1）主癥為乳房結(jié)塊，無紅腫疼痛或有壓痛；2）次癥為局部腫物刺痛、經(jīng)期腹痛、月經(jīng)有血塊；3）舌脈：舌質(zhì)淡或暗淡，有瘀斑，或舌下脈絡(luò)怒張，苔薄白或膩，脈滑或澀。主癥兼次癥中2項(xiàng)者可確診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并惡性腫瘤者；2）合并其他嚴(yán)重疾病，肝腎功能異常，不能耐受治療者；3）確診活動性潰瘍、骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕、紅斑狼瘡、結(jié)核性疾病或精神類疾病相關(guān)病史者；4）妊娠期患者；5）具有嚴(yán)重皮膚病或皮膚易過敏者。

1.4 主要藥物配制及儀器

對照組，潑尼松龍片（每片5 mg，國藥準(zhǔn)字H44021115，廣東臺城制藥股份有限公司）。觀察組，桃仁20 g，紅花20 g，熟地黃10 g，當(dāng)歸尾10 g，赤芍10 g，川芎10 g，法半夏10 g，浙貝母10 g，金銀花10 g，蒲公英10 g，甘草6 g等，以上諸藥混合研粉和液體調(diào)制成糊劑外敷；口服藥物同對照組。彩色多普勒超聲儀：飛利浦HD11及IU22彩超儀，線陣探頭頻率為7.5～13.0 MHz。

1.5 治療方法

對照組，口服潑尼松龍 30 mg·d-1，第3周起每周減 5 mg·d-1，減量至5 mg·d-1，維持治療1周。觀察組，術(shù)前在對照組口服糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上，將上述院制糊劑適量敷滿整個(gè)病變部位并外包紗布，每日2 次，每次6～8 h。

2組分別在上述輔助治療8周后進(jìn)行臨床療效評估，并根據(jù)病灶范圍序貫手術(shù)治療，手術(shù)方式包括病灶單純切除術(shù)或病灶局部擴(kuò)大切除術(shù)或象限切除術(shù)。術(shù)后繼行糖皮質(zhì)激素單藥治療（每1～2周減量5 mg）至停藥。2組激素治療過程中常規(guī)預(yù)防性護(hù)胃、補(bǔ)鈣治療。

1.6 觀察指標(biāo)

用彩超對靶病灶進(jìn)行定量測量，獲得最長徑線（Longest diameter）總和，基線LD總和，治療前靶病灶最長徑總和，治療后LD總和，治療8周后靶病灶最長徑總和，腫物增加或縮小占比（%）=（基線LD總和-治療后LD總和）/基線LD總和?？陀^緩解率（ORR），即按照改良的RECIST 1.1[6]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，顯示最佳緩解為CR或PR的患者人數(shù)占可評價(jià)患者總?cè)藬?shù)的比例。臨床獲益率（CBR），按照改良的RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，顯示最佳緩解為CR或PR或SD的患者人數(shù)占可評價(jià)患者總?cè)藬?shù)的比例。乳房體積，利用乳腺磁共振三維立體圖像重建技術(shù)，將各層體積疊加，測量乳房體積；切除組織量，由手術(shù)現(xiàn)場盛有生理鹽水的量杯量??；切除組織量占比（%）=切除組織量（cm3）/乳房體積（cm3）×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢查，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療情況比較

入組62例，失訪3例，經(jīng)8周術(shù)前輔助治療后，有59例成功接受手術(shù)并完成隨訪，觀察組30例，對照組29例，手術(shù)方式包括病灶單純切除術(shù)、病灶擴(kuò)大切除術(shù)、象限切除術(shù)。術(shù)后均序貫激素單藥治療至停藥。

2.2 2組術(shù)前治療8周臨床療效評估比較

見表1。

表1 2組術(shù)前治療8周臨床療效評估比較 例（%）

2.3 2組術(shù)前與術(shù)中情況比較

見表2。

表2 2組術(shù)前與術(shù)中情況比較（±s ）

表2 2組術(shù)前與術(shù)中情況比較（±s ）

注：與對照組比較，# P＜0.05

組別 例數(shù) 乳房體積/cm3 治療前病灶范圍/cm3 治療8周后病灶范圍/cm3 切除組織量/cm3 切除組織量占比/%觀察組 30 305.48±46.45 2.93±0.83 1.55±0.62# 65.02±28.86# 19.21±8.01#對照組 29 300.48±52.64 2.85±0.63 1.96±0.57 90.33±26.82 26.45±7.58

2.4 2組治療后并發(fā)癥和隨訪情況比較

患者術(shù)前、術(shù)后治療期間對藥物耐受均良好，未觀察到骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、誘發(fā)或加劇胃十二指腸潰瘍等嚴(yán)重不良反應(yīng)。術(shù)前治療期間，觀察組有2例長時(shí)間外敷后皮膚出現(xiàn)接觸樣紅斑，采取適當(dāng)?shù)目惯^敏治療后均正常；對照組有1例出現(xiàn)脫發(fā)和失眠。術(shù)后激素單藥治療期間，2組均出現(xiàn)輕度-中度肥胖和月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間為3～16個(gè)月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月。每組各有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2組治療后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.456，P＞0.05）。

3 討論

Donn 等[7]于1994年提出用類固醇激素治療肉芽腫性乳腺炎可使腫塊縮小，手術(shù)范圍局限，縮短治療時(shí)間。目前，多數(shù)專家認(rèn)為激素縮瘤后再手術(shù)，不但可切除病灶、減少復(fù)發(fā)，還能保持良好的乳房外觀[8]。鑒于長期服用激素藥物會有較大不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，研究[9]提出對生育期GM患者，糖皮質(zhì)激素使用的臨床警戒線是2個(gè)月。在治療劑量持續(xù)2個(gè)月以上，如果病情不見好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，中醫(yī)藥無論內(nèi)治、外治肉芽腫性乳腺炎，均積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。鐘少文等[10]認(rèn)為對于肉芽腫性乳腺炎患者，中醫(yī)外治與施行手術(shù)兩種治療方法各具優(yōu)勢，患者應(yīng)根據(jù)自身對臨床療效、乳房外形的要求，以及對疼痛的耐受程度進(jìn)行個(gè)性化選擇。肉芽腫性乳腺炎具有病程長、遷延難愈，不同醫(yī)家內(nèi)治方面亦有不同的觀點(diǎn)。情志不暢最易傷肝，肝氣郁滯，日久導(dǎo)致血瘀、痰凝，在肝經(jīng)循行部位的乳房發(fā)生腫物，故孫宇建[11]強(qiáng)調(diào)心理情志因素是肉芽腫性乳腺炎發(fā)病的重要誘因，治療上采用疏肝理氣法。樓麗華[12]認(rèn)為GM為標(biāo)陽本陰證，治當(dāng)溫補(bǔ)和陽，散寒通滯，常以陽和湯加減，提出“然痰凝血滯之證，若正氣充足者，自可運(yùn)行無阻，所謂邪之所湊，其氣必虛，故其所虛之處，即受邪之處。病因于血分者，仍必從血而求之”。卞衛(wèi)和[13]提出本病證屬半陰半陽，認(rèn)為“久病必瘀”“瘀血不去，新血不生”，內(nèi)治可配伍桃仁10 g，紅花10 g，川芎10 g，生黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，穿山甲5 g（先煎），皂角刺10 g等，既能益氣養(yǎng)血，又能活血化瘀、托里透膿。陳紅風(fēng)[14]認(rèn)為“久病必瘀”“久病入絡(luò)”“以溫藥去瘀，乃能治積久之瘀”。用藥多選取偏于溫?zé)岬幕钛鏊帲绱ㄜ?、桃仁、鹿角片、?dāng)歸，甚至破血逐瘀的莪術(shù)、三棱等。研究[15]從絡(luò)病理論出發(fā)，探討肉芽腫性乳腺炎的病因病機(jī)，認(rèn)為其病機(jī)為氣血不暢、乳絡(luò)瘀阻，提出以通絡(luò)法作為治療方法。

本研究中觀察組GM患者在口服糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥活血化瘀方外敷?；钛龇揭蕴壹t四物湯為基礎(chǔ)方，該方始見于《醫(yī)宗金鑒》，方中桃仁可以通過不同的配伍治療上、中、下三焦瘀血病證[16]，配伍紅花可破血行瘀。四物湯中的熟地黃、當(dāng)歸尾、赤芍生血和營，川芎活血行氣。氣善走竄而無陰凝黏滯之態(tài)，氣機(jī)郁滯可導(dǎo)致液聚成痰，日久化熱，故配伍法半夏、浙貝母、蒲公英化痰散結(jié)解毒排膿。甘草清熱解毒，并調(diào)和諸藥。諸藥合用，經(jīng)絡(luò)疏通，氣血脈調(diào)和流暢，瘡瘍可腫消而痛止[17]。現(xiàn)代藥理研究[18]證實(shí)，活血化瘀藥能改善血液流變學(xué)特性，改善血瘀患者血液的濃、黏、凝、聚狀態(tài)。觀察組治療8周后病灶范圍縮小顯著小于對照組，總體客觀緩解率達(dá)83.3%，手術(shù)切除范圍明顯低于對照組，提示在激素治療的基礎(chǔ)上，合理運(yùn)用中醫(yī)活血化瘀外治法具有縮瘤增效作用。本研究活血化瘀方為外用，主要副反應(yīng)為局部皮膚過敏；研究過程中糖皮質(zhì)激素在治療2個(gè)月后不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，故激素治療期間要做好相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防治療。此外，本研究未觀察到完全緩解的患者，考慮與治療周期短有關(guān)，未來本課題組將延長治療周期進(jìn)一步觀察。

綜上所述，應(yīng)用活血化瘀方外敷聯(lián)合激素治療腫塊型肉芽腫性乳腺炎安全有效。