肺金生方聯(lián)合吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效

姚成 陳濱海 高文倉 陳冬 俞森權(quán) 龐德湘 陳衛(wèi)建

[摘要] 目的 觀察肺金生方加減與EGFR-TKIs聯(lián)合治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效。 方法 選取2016年10月至2018年12月在浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院就診的90例EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者隨機分為治療組（46例）和對照組（44例）。對照組給予吉非替尼靶向藥物治療，治療組給予吉非替尼靶向藥物聯(lián)合肺金生方治療，服藥后0、1、3、6個月觀察兩組患者的臨床療效、血清腫瘤標志物、免疫功能、生存質(zhì)量、中醫(yī)證候及不良反應等方面的變化。 結(jié)果 治療后，治療組的疾病控制率為86.96%，對照組為75.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后的CEA、CYFRA21-1均較治療前明顯下降（P<0.05）。治療3個月后，治療組的CD3+為（68.90±10.34）%、CD4+為（41.29±8.36）%，均高于對照組（P<0.05）。與對照組比較，治療后治療組患者的中醫(yī)癥候積分、生存質(zhì)量卡氏評分及不良反應發(fā)生率明顯降低（P<0.05）。 結(jié)論 肺金生方聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC臨床療效較好，且能提升患者生存質(zhì)量，降低不良反應發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;肺金生方;EGFR-TKIs;吉非替尼

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0098-05

Clinical efficacy of Feijinsheng Recipe combined with gefitinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

YAO Cheng? ?CHEN Binhai? ?GAO Wencang? ?CHEN Dong? ?YU Senquan? ?PANG Dexiang? ?CHEN Weijian

Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310005， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of modified Feijinsheng recipe combined with EGFR-TKIs in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 90 patients with advanced NSCLC with EGFR mutation admitted to the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from October 2016 to December 2018 were selected as objects. They were randomly divided into the treatment group （46 cases） and the control group （44 cases）. The control group was treated with gefitinib targeted drugs， while the treatment group was treated with gefitinib targeted drugs combined with Feijinsheng recipe. The clinical efficacy， serum tumor markers， immune function， quality of life， traditional Chinese medicine （TCM） syndromes and adverse reactions （ADRs） of the two groups were observed at 0， 1， 3 and 6 months after taking drug. Results After treatment， the disease control rate of the treatment group was 86.96% and that of the control group was 75.0%. The difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The CEA and CYFRA21-1 of the two groups of patients after treatment were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. After 3 months of treatment， the CD3+ of the treatment group was （68.90±10.34）% and the CD4+ was （41.29±8.36）%， which were higher than those of the control group （P<0.05）. Compared with the control group， the TCM syndrome score， the quality of life Karnofsky score and the incidence of adverse reactions were significantly reduced in the treatment group after treatment （P<0.05）. Conclusion Feijinsheng recipe combined with gefitinib can achieve better clinical efficacy than gefitinib alone in the treatment of advanced NSCLC， it can improve the immunity of patients， help to improve the quality of life of patients， and reduce the incidence of ADRs.

[Key words] Lung cancer; Feijinsheng Recipe; EGFR-TKIs; Gefitinib

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%左右[1]。表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）是NSCLC最常見的變異驅(qū)動基因，其突變率在東亞人群中高達50%，顯著高于歐美國家[2]。有研究顯示[3]，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epithelial growth factor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是治療EGFR突變晚期NSCLC的首選方法之一，但在治療9～12個月左右均出現(xiàn)獲得性耐藥。中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療在提高臨床療效、改善生存質(zhì)量、延長患者生存期等方面具有顯著作用[4]。因此，本課題組對肺金生方聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC患者的臨床療效進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2016年10月至2018年12月浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者90例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組（中藥聯(lián)合吉非替尼）46例與對照組（吉非替尼）44例。診斷標準：參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》（2015版）[5]，經(jīng)細胞病理學或組織病理學確診的NSCLC。中醫(yī)診斷：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，氣虛痰濕證：咳嗽痰多，胸悶胸痛氣急，神疲乏力，舌淡苔白滑或膩，脈滑或濡。納入標準：①符合診斷、辨證標準;②無手術(shù)適應證或接受手術(shù)治療后行化療失敗，EGFR基因（19或21位點）突變;③預計生存期3個月以上。排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病、肝腎損傷、造血系統(tǒng)疾病者及嚴重精神疾病者;②臨床病灶不可測量者;③卡氏功能評分>40分;④無法耐受治療、不配合治療或者中途退出者;⑤已參加了其他臨床研究者。治療方案經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者或家屬均簽署知情同意書。治療組男11例，女35例;年齡<50歲10例，≥50歲36例，平均（59.73±11.42）歲;卡式功能評分（75.25±4.18）分;EGFR 19del突變27例，EGFR21 L858R突變19例。對照組男12例，女32例;年齡<50歲10例，≥50歲34例，平均（60.45±10.36）歲;卡式功能評分（74.16±4.52）分;EGFR 19del突變24例，EGFR21 L858R突變20例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用予吉非替尼片（易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字 J20140412，規(guī)格0.25 g/片、10片/盒）治療，0.25 g口服，每日1次，直至病情進展或有不可耐受的不良反應發(fā)生。治療組：經(jīng)過兩位有經(jīng)驗的主治中醫(yī)師辨證為氣虛痰濕型，給予肺金生方（澤漆30 g，生曬參9 g，桂枝6 g，制半夏9 g，石見穿30 g，白前10 g，炒黃芩10 g，露蜂房15 g，制膽南星6 g，生姜6 g，甘草6 g）。每天1劑，分兩次口服，治療6個月或不能耐受為止。同時聯(lián)合腫瘤靶向藥物吉非替尼片治療，方法同對照組。兩組患者在治療開始后0、1、3、6個月進行隨訪記錄。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1近期療效評價? 參照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版[7]，完全緩解（CR）：可測量的腫瘤病灶完全消失;部分緩解（PR）：可測量的腫瘤病灶至少減少30%;疾病穩(wěn)定（SD）=非PR/PD;疾病進展（PD）：可測量的腫瘤病灶增加≥20%，出現(xiàn)一個或多個新病灶。①客觀緩解率（ORR）=CR+PR;②疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD病例數(shù)/可評價例數(shù)×100%。

1.3.2 檢測患者血清腫瘤標志物含量? 抽取患者空腹靜脈血3 ml，4°C離心（3000 r/min）10 min，分離血清后于-20℃冰箱保存待檢。雅培i2000化學發(fā)光免疫分析儀檢測記錄分析兩組患者肺癌相關(guān)腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）[8-9]的變化情況。

1.3.3 治療前后兩組患者免疫功能T細胞亞群比較? ? ? 兩組NSCLC患者治療前與后，采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+數(shù)值，CD4+/CD8+比值等，觀察細胞免疫功能變化。

1.3.4 生存質(zhì)量評定? 采用Karnofsky（KPS）量表[10]評價兩組患者治療前后的生存質(zhì)量。提高：治療后KPS評分較治療前增長>10分;穩(wěn)定：治療后KPS評分較治療前增長<10分或無變化;下降：治療后KPS評分低于治療前。研究人員均進行一致性檢驗，結(jié)果符合要示者。

1.3.5 中醫(yī)療效評定? 中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，主要比較治療前后咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、氣憋、乏力、納差、便溏等8個癥狀的變化，每個癥狀按 0～3分積分統(tǒng)計。顯著改善：治療后臨床證候積分較治療前積分下降≥47%;部分改善：積分值下降≥30%且<70%;無改善：積分無變化?？偢纳坡?（顯著改善例數(shù)+部分改善例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.6 觀察EGFR-TKI不良反應發(fā)生率? EGFR-TKI的常見不良反應有皮疹、腹瀉等[11]，兩組肺癌患者治療后，觀察主要不良反應（腹瀉、皮疹）發(fā)生情況，進行對照比較。皮疹和腹瀉分級參考2017年NCI發(fā)布的CTCAE 5.0標準分級[12]。

1.3.7 檢測指標? 兩組患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能等變化，進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實體瘤客觀療效評價比較

治療6個月后，兩組NSCLC患者腫瘤進行影像學評估，通過腫塊大小直徑比較，治療組各項指標均高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 腫瘤標志物比較

治療組、觀察組治療前的腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1的水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組在治療后1、3、6個月后測定血清CEA、CYFRA21-1變化情況。治療后治療組的CEA、CYFRA21-1值較治療前明顯下降（P<0.05）;對照組治療后，CEA、CYFRA21-1值較治療前明顯下降（P<0.05）;兩組治療后比較，治療組療效略優(yōu)于對照組（P<0.05），兩組均能降低血清腫瘤標志物含量。見表2。

2.3 兩組NSCLC患者治療前后免疫功能比較

治療3個月后，治療組的CD3+、CD4+數(shù)值升高（P<0.05）;CD8+數(shù)值較治療前略有升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;對照組的CD3+、CD4+數(shù)值較治療前降低，CD8+略有升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療3月后，治療組CD3+、CD4+數(shù)值的變化與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者生存質(zhì)量評分改善比較

兩組患者Karnofsky評分治療后較治療前均有改善，治療組改善率為86.96%，對照組改善率為70.45%（P<0.05），說明肺金生方能有效提高患者的生存質(zhì)量。見表4。

2.5 兩組患者中醫(yī)總體療效比較

治療前兩組在中醫(yī)癥狀積分方面，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療組在治療1、3、6個月后中醫(yī)證候積分較治療前下降，提示治療組1月后開始起效，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照組中，治療6個月后中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療6個月后，治療組患者的中醫(yī)證候評分低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6兩組患者不良反應發(fā)生率比較

兩組患者治療期間均未發(fā)生4級及以上皮疹與腹瀉副反應，兩組副反應比較治療組明顯低于對照組（P<0.05）。見表6。

2.7兩組血常規(guī)及肝腎功能比較

兩組患者治療前后定期檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能等，均未發(fā)生明顯異變化，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

中醫(yī)古代醫(yī)籍中并無肺癌這一病名，但根據(jù)其癥狀，歸屬于中醫(yī)學的“肺積”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范疇?！夺t(yī)宗必讀·積聚》闡述：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，正氣虧虛是肺癌發(fā)生的內(nèi)因[13];《丹溪心法》云：“人上中下有結(jié)塊者，多屬痰”，痰濁阻肺為肺癌發(fā)生的外因[14]。因此，肺癌的發(fā)生多由于正氣虛損，陰陽失調(diào)，邪毒乘虛入肺，邪滯于肺，導致肺臟功能失調(diào)，宜降失司，氣機不利，痰凝氣滯，瘀阻絡脈，日久形成肺部積塊[15-16]。

龐德湘教授認為正氣虧虛是發(fā)病之關(guān)鍵，其病性屬本虛標實，是一種局部屬實，全身屬虛的疾病，病機復雜，正虛邪實是隨著病情進展而演變[17-18]。基于中醫(yī)理論對肺癌的深刻認識，經(jīng)過多年臨床實踐的積累，自擬化裁于《金匱要略》澤漆湯的肺金生方治療肺癌、轉(zhuǎn)移性肺癌等。方中澤漆為君藥，利水消腫，化痰散結(jié);人參、桂枝、生姜、甘草益氣扶正，半夏、石見穿、白前、露蜂房化痰散結(jié)，黃芩、制天南星等清熱解毒，全方共湊益氣祛痰解毒散結(jié)之功[19]。本課題組在前期臨床觀察研究表明，肺金生方聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC，在臨床療效、生活質(zhì)量評分、中醫(yī)臨床癥狀等方面，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，尤其是咳痰、神疲乏力、自汗等氣虛痰阻癥候的改善明顯優(yōu)于對照組[20]?；A實驗研究方面[21-22]，以肺金生方含藥血清作用于肺癌A549細胞，ELISA法檢測肺金生方含藥血清對MMP-2、TIMP-2表達的影響，通過實驗結(jié)果得出肺金生方可通過調(diào)控MMP-2/TIMP-2平衡達到抗肺癌轉(zhuǎn)移作用。

本研究在前期研究基礎上，以肺金生方聯(lián)合吉非替尼治療應用于氣虛痰濕證晚期NSCLC，觀察中醫(yī)藥治療協(xié)同EGFR-TKIs靶向治療的增效減毒作用。從研究結(jié)果上看，在分子靶向藥物治療的基礎上聯(lián)合肺金生方中藥湯劑治療，能夠提高臨床療效和改善生存質(zhì)量，并減輕靶向藥物的不良反應。此外，本研究中治療組患者的免疫功能得到了一定程度的改善，表明肺金生方能夠達到“養(yǎng)正積自消”的目的。通過研究，了解肺金生方聯(lián)合靶向治療的綜合作用影響及價值，但是其作用機制還有待進一步研究。

綜上所述，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs靶向治療可提高臨床療效和患者生活質(zhì)量，降低不良反應，但中藥復方的藥理學、藥效動力學等機制尚不明確，需要進一步研究。

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（收稿日期：2021-05-24）