1例食管癌術(shù)后并發(fā)胸廓內(nèi)吻合口瘺患者的藥學(xué)實(shí)踐

劉培培，馮趙慧子，郭少鳴

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；2.贛州市人民醫(yī)院，贛州 341000）

食管癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥之一，是癌癥相關(guān)死亡的第六大原因[1-2]。據(jù)2018年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)有36.4%的患有胃癌、肝癌、食管癌預(yù)后極差，5年總體生存率較低（2013-2015年低于35%）[3]。截至2018年，我國(guó)食管癌死亡人數(shù)為283433人，占癌癥總發(fā)病率的9%[4]。盡管近年來(lái)食管癌發(fā)病率和死亡率有所下降，但我國(guó)仍是世界食管癌高發(fā)地區(qū)之一。目前，手術(shù)治療是食管癌患者的首選治療方法。然而，手術(shù)治療易誘發(fā)相關(guān)并發(fā)癥（如功能性胃排空障礙、嚴(yán)重腹瀉及反流性食管炎、肺部感染、乳糜胸、吻合口瘺等）。食管切除術(shù)是最復(fù)雜的胃腸道手術(shù)之一，并發(fā)癥發(fā)生率在20%~80%[5]。吻合口瘺是最可怕和危及生命的并發(fā)癥之一，據(jù)報(bào)道食管切除術(shù)術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺的發(fā)生率為8.2~15%[6-8]。2019年我國(guó)的一項(xiàng)多中心調(diào)查研究表明[9]，食管胃/腸吻合口瘺的發(fā)生率為2.4%，死亡率高達(dá)23.1%（為所有腸外瘺中死亡率最高）。本文1例食管癌術(shù)后并發(fā)胸廓內(nèi)吻合口瘺患者，藥師經(jīng)過(guò)參與臨床治療方案制定，最終患者痊愈出院，現(xiàn)予以報(bào)道，以期為藥師臨床實(shí)踐帶來(lái)啟發(fā)。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史 患者男，69歲，體重64 kg，身高170 cm，BMI 22.1 kg/m2，2月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)吞咽梗阻感，伴呃逆、反酸，伴進(jìn)食后劍突下疼痛，偶有黑便，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹瀉，便秘，無(wú)腹痛等。未予重視，癥狀較前逐漸加重。遂就診我院，門診行電子胃鏡檢查提示：食管距門齒30 cm見(jiàn)一巨大新生物。頸部、胸部、全腹平掃加增強(qiáng)示：（1）食管胸下段占位，考慮食管Ca，胃底周圍小彎側(cè)腫大淋巴結(jié)，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)顯示；（2）左肺下葉小結(jié)節(jié)；（3）肝內(nèi)多發(fā)囊腫；膽囊結(jié)石并膽囊炎；（4）左腎囊腫，雙側(cè)腎上腺稍增粗；（5）腸系膜脂膜炎；（6）甲狀腺右葉小結(jié)節(jié)，考慮良性病變，建議隨診；（7）雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)顯示。上消化道低張雙重造影示：食管下段占位，考慮食管癌?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治入住我院心胸外科。本次起病以來(lái)，近兩個(gè)月體重減少約5 kg。入院后完善相關(guān)檢查，于入院第4 d在全麻下行“全腔鏡下食管部分切除+經(jīng)胸骨后食管-胃左頸部吻合+胸膜粘連烙斷術(shù)+空腸造瘺術(shù)”，術(shù)后給予禁食補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛、抑酸、抗感染、化痰、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。術(shù)后第3 d起患者出現(xiàn)咳嗽、咳白痰。術(shù)后第12 d復(fù)查上消化道低張雙重造影提示吻合口瘺，右側(cè)胸腔引流管通暢，引出約250 mL淡紅色液體；術(shù)后第14 d痰細(xì)菌培養(yǎng)+鑒定+藥敏示：陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌；予以禁食、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持治療。既往有吸煙、飲酒史，有2型糖尿病病史，口服降糖藥物，血糖控制可。否認(rèn)食物藥物、過(guò)敏史。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血生化、血分析：總蛋白54.10 g/L，白蛋白33.20 g/L，前白蛋白172.60 mg/L，鈉134.50 mmol/L，鈣2.02 mmol/L，鎂0.60 mmol/L，白細(xì)胞11.61×109/L，中性細(xì)胞比率82.0%，其余相關(guān)指標(biāo)均無(wú)明顯異常。

入院診斷：（1）食管惡性腫瘤；（2）2型糖尿病；（3）營(yíng)養(yǎng)不良；（4）竇性心動(dòng)過(guò)緩伴不齊；（5）左肺下葉結(jié)節(jié)；（6）肝內(nèi)多發(fā)囊腫；（7）膽囊結(jié)石伴膽囊炎；（8）甲狀腺右葉小結(jié)節(jié)；（9）左腎囊腫；（10）上頜竇炎。

1.3 參與主要治療過(guò)程

1.3.1 營(yíng)養(yǎng)支持治療過(guò)程 入院第4 d在全麻下行“全腔鏡下食管部分切除+經(jīng)胸骨后食管-胃左頸部吻合+胸膜粘連烙斷術(shù)+空腸造瘺術(shù)”，術(shù)后給予禁食補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛、抑酸、抗感染、化痰、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。術(shù)后第1 d至第3 d，給予全腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療，術(shù)后第4 d至第15 d，給予腸外聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療。臨床藥師通過(guò)會(huì)診參與調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持治療方案（具體見(jiàn)表1），由腸外營(yíng)養(yǎng)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，逐漸過(guò)渡到經(jīng)口進(jìn)食后，患者的胸腔引流液明顯減少（引流量變化見(jiàn)圖1），吻合口瘺明顯改善，予以胸腔引流管夾管。術(shù)后第40 d（入院第44 d），患者病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，最終痊愈出院。

表1 營(yíng)養(yǎng)支持治療方案調(diào)整

圖1 胸內(nèi)吻合口瘺引流量變化圖

1.3.2 抗感染治療過(guò)程 術(shù)后第3 d起患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咳白痰、不易咳出。WBC 10.47×109/L，NE%92.56%，PCT 0.34 ng/mL，抗感染方案為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g、ivgtt、q8h）。術(shù)后第14 d痰細(xì)菌培養(yǎng)+鑒定+藥敏示：陰溝腸桿菌（對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢曲松耐藥）、銅綠假單胞菌（僅對(duì)阿米卡星、氨曲南敏感），PCT 0.15 ng/mL，抗感染方案調(diào)整為左氧氟沙星注射液（0.5g、ivgtt、qd）。入院第31 d（術(shù)后第27 d）出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，PCT 0.09 ng/mL，抗感染方案調(diào)整為左氧氟沙星注射液（0.5g、ivgtt、qd）+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 （4.5 g、ivgtt、q8 h）。入院第39 d，PCT 0.11 ng/mL，痰細(xì)菌培養(yǎng)+鑒定+藥敏示：鮑曼不動(dòng)桿菌，僅對(duì)多粘菌素E耐藥?？垢腥痉桨刚{(diào)整為美羅培南（1.0g、ivgtt、q12 h）。入院第44 d，PCT 0.08 ng/m，患者無(wú)發(fā)熱，一般情況可，無(wú)明顯咳嗽、咳痰，予以停用抗菌藥物。

2 討論

食管癌因術(shù)后并發(fā)癥直接影響患者的療效和生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。術(shù)后并發(fā)癥主要包括：乳糜胸、肺部并發(fā)癥（Postoperative Pulmonary Complications，PPC）、吻合口瘺、吻合口狹窄和反流性食管炎，部分患者可能存在功能性胃排空障礙。食管癌手術(shù)后發(fā)生乳糜胸是罕見(jiàn)的，但乳糜胸一旦發(fā)生，其后果是非常嚴(yán)重的，導(dǎo)致乳糜液滲漏，大量體液流失，在預(yù)防食管癌術(shù)后乳糜胸方面，采用低位膈上整塊結(jié)扎周圍組織與胸導(dǎo)管是安全可靠的。食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率高，危害嚴(yán)重，患者年齡、肥胖、吸煙及肺部疾病均可導(dǎo)致PPC的發(fā)生。術(shù)前呼吸功能訓(xùn)練、術(shù)中減少肺損傷、術(shù)后藥物治療可減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。胸廓內(nèi)吻合口瘺是最嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致其他術(shù)后并發(fā)癥(10%~20%)和死亡率(4%~50%)，通過(guò)胸部CT掃描和胃腸血管造影檢查，盡早發(fā)現(xiàn)隱匿性瘺，并進(jìn)行規(guī)范的保守治療，可顯著降低食管癌術(shù)后胸瘺的發(fā)生率[4]。

目前對(duì)于吻合口瘺沒(méi)有明確的治療指南推薦，臨床多采用保守、手術(shù)、內(nèi)窺鏡等治療手段。而保守治療主要包括：“三管法”（胸腔閉式引流管、胃腸減壓管、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管）、內(nèi)鏡下放置全覆膜支架、內(nèi)鏡下金屬架修補(bǔ)[10]。

2.1 吻合口瘺的營(yíng)養(yǎng)支持治療方案 發(fā)生吻合口瘺的原因主要有吻合方式、張力、繼發(fā)性感染、術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況等。頸部吻合口瘺不易危及患者生命，可通過(guò)引流治療。胸腔內(nèi)吻合口瘺常發(fā)生于術(shù)后5~10 d。即使有些吻合口瘺是無(wú)癥狀的，病情惡化時(shí)仍可導(dǎo)致胸膜污染和胃壞死，對(duì)患者的威脅極大，死亡率也很高。術(shù)后低蛋白血癥和腎功能不全的女性患者更容易發(fā)生吻合口瘺[11]。同時(shí)有研究表明[12]，血糖升高易導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺，影響恢復(fù)。

食管癌切除術(shù)成功的關(guān)鍵在于患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[13]。食管癌患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)表現(xiàn)，因此圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與支持治療對(duì)于改善預(yù)后尤為重要。營(yíng)養(yǎng)支持治療方案主要包括全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）、鼻十二指腸/鼻空腸管喂養(yǎng)、空腸造口管喂養(yǎng)和口服喂養(yǎng)。而在食管癌切除術(shù)時(shí)術(shù)中放置空腸造口管成為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注通路的首選方法。一項(xiàng)早期前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)相比，接受TPN的患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率更高，需要干預(yù)的敗血癥發(fā)生率更高，靜脈血栓形成、電解質(zhì)失衡和肝衰竭[14]。TPN是當(dāng)患者存在EN禁忌時(shí)才予以考慮。一項(xiàng)meta分析表明[15]，與TPN相比，在術(shù)后前7 d經(jīng)鼻十二指腸或鼻空腸途徑喂養(yǎng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可降低肺部并發(fā)癥與吻合口瘺的發(fā)生率，同時(shí)可保持較高的白蛋白水平、改善術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況。在一項(xiàng)中國(guó)食管癌患者的大型回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，與TPN[16]相比，早期EN減少了術(shù)后住院時(shí)間和隨后的住院費(fèi)用，但在吻合口瘺或臨床結(jié)果方面沒(méi)有顯著差異。因此，腸內(nèi)喂養(yǎng)絕對(duì)是食管切除術(shù)后大多數(shù)喂養(yǎng)方案。Lorimer等人[17]發(fā)現(xiàn)，在接受食管切除術(shù)的患者中，通過(guò)空腸營(yíng)養(yǎng)造瘺管管飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者，總體住院時(shí)間更短，死亡率更低。經(jīng)空腸造口術(shù)的腸內(nèi)喂養(yǎng)似乎與改善患者預(yù)后有關(guān)，并允許早期建立腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，最終過(guò)渡到口服飲食。Dalton等人[18]認(rèn)為，在接受新輔助治療前進(jìn)行喂養(yǎng)空腸造口的患者在食管癌切除術(shù)后30 d內(nèi)的肺炎發(fā)生率顯著降低。

2020年《食管癌患者營(yíng)養(yǎng)治療指南》[19]推薦，采用NRS 2002進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查、PG-SGA進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，對(duì)于術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營(yíng)養(yǎng)不良的患者需進(jìn)行7~14 d的營(yíng)養(yǎng)支持治療后再行手術(shù)，營(yíng)養(yǎng)治療途徑首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，一般能量需求量推薦為25~30 kcal/kg·d-1，蛋白質(zhì)目標(biāo)攝入量為1.5~2.0 g/kg·d-1。

本例患者在營(yíng)養(yǎng)藥師會(huì)診后及時(shí)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持治療方案，停用腸外營(yíng)養(yǎng)，改用適合糖尿病患者使用的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑型（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液TPF-DM）后，患者血糖控制平穩(wěn)，提供熱卡為1500 kcal/d。經(jīng)過(guò)個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持治療，患者的胸腔引流液明顯減少，吻合口瘺明顯改善，胸腔引流管夾管。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TPF-DM）為糖尿病患專用型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，適用于有腸道功能且不能正常進(jìn)食的糖尿病患者、一過(guò)性血糖升高或應(yīng)激性高血糖患者。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TPF-DM）利于血糖控制的原由[20]：（1）碳水化合物含量低（44.6%），有利于減少患者血糖波動(dòng)；（2）單不飽和脂肪酸含量高達(dá)26%，可降低患者餐后血糖及胰島素水平；（3）增加了膳食纖維的含量以及ω6：ω3的比例，改善胰島素抵抗，降低炎癥和氧化應(yīng)激水平。

同時(shí)由于食管癌手術(shù)還可能引起胃腸道功能障礙，導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉，應(yīng)積極給予止瀉藥物，同時(shí)補(bǔ)充水分、電解質(zhì)，防止脫水、電解質(zhì)紊亂。本例患者術(shù)后早期出現(xiàn)了腹瀉，通過(guò)積極處理，恢復(fù)改善胃腸道功能、止瀉補(bǔ)液等對(duì)癥處理后，腹瀉癥狀消失。

2.2 抗感染治療方案 食管癌手術(shù)中雖然沒(méi)有切除肺組織，但胸壁和肋間肌的完整性受到了破壞，尤其是膈肌的完整性，由于受累肺的通氣泵受到嚴(yán)重破壞，容易發(fā)生呼吸道感染。當(dāng)頸部、胸部或上腹部切口疼痛時(shí)，如果將胃拉入胸腔壓迫肺部，患者術(shù)后可能會(huì)經(jīng)歷不同程度的呼吸困難和呼吸短促。導(dǎo)致肺部感染的病理生理機(jī)制包括肺泡塌陷、肺水腫、肺防御機(jī)制減弱和通氣不良[21]。與術(shù)后肺部感染相關(guān)的圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素包括慢性支氣管炎、慢性心功能不全和年齡超80歲[22]。近期研究表明，2704例患者中28%發(fā)生嚴(yán)重呼吸并發(fā)癥，15%發(fā)生肺炎，7%發(fā)生呼吸衰竭[23]。食管癌肺部感染患者術(shù)后大多出現(xiàn)肺水腫，導(dǎo)致痰量增加，咳嗽無(wú)效，痰咳嗽。胸壁切開(kāi)引流管引起的疼痛可使患者擔(dān)心疼痛，降低呼吸深度，導(dǎo)致排斥咳嗽或弱咳嗽，損害同側(cè)肺通氣功能，阻礙痰咳的有效釋放和緩解[24]。

陰溝腸桿菌廣泛分布于水、污水、土壤和蔬菜自然環(huán)境中，也可存在于人和動(dòng)物的腸道，屬正常菌。陰溝腸桿菌率屬于腸桿菌科腸桿菌屬，是引起醫(yī)院感染的重要病原菌之一[25]。銅綠假單胞菌是一種革蘭氏陰性菌，存在于正常人的皮膚、自然界、呼吸道、腸道中，是一種常見(jiàn)致病菌，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，感染該病菌的患者耐藥性非常強(qiáng)，耐藥機(jī)制極其復(fù)雜，為臨床治愈增加了難度。本例患者術(shù)前診斷患有竇性心動(dòng)過(guò)緩伴不齊，既往有2型糖尿病病史，術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咳痰，感染相關(guān)生化結(jié)果提示升高。藥師結(jié)合藥敏結(jié)果，及時(shí)調(diào)整抗感染方案，患者最終感染癥狀明顯改善，最終痊愈出院。

2.3 營(yíng)養(yǎng)支持治療藥學(xué)監(jiān)護(hù) 管飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，應(yīng)密切觀察患者耐受性（胃腸道不適、防止誤吸）；注意防范導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，空腸造口相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率約為30%，輕微的并發(fā)癥：滲漏、脫位、淺表感染、堵管等。嚴(yán)重的并發(fā)癥可危及生命，包括小腸壞死、腸扭轉(zhuǎn)和腸套疊等。同時(shí)應(yīng)注意開(kāi)封使用的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液不應(yīng)超過(guò)24 h；TPN中葡萄糖功能占比應(yīng)以50%～60%為宜，輸注速率應(yīng)控制在4 mg/（kg·min）以下，同時(shí)建議葡萄糖與短效胰島素的比例約為3～4 g：1U，密切監(jiān)測(cè)血糖，圍手術(shù)期血糖控制范圍為7.8～10.0 mmol/L[26]。

3 總結(jié)

吻合口瘺仍然是食管癌切除術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估與治療、術(shù)中應(yīng)盡量減少導(dǎo)管直接損傷、術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、肺物理治療等是降低吻合口瘺發(fā)生率的重要手段。大多數(shù)食管癌患者術(shù)前均存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營(yíng)養(yǎng)不良，由于本例患者術(shù)前未進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與評(píng)估，圍手術(shù)期也未進(jìn)行規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)支持治療，這可能是造成術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的主要因素之一。因此，藥師在今后的臨床實(shí)踐中，對(duì)于食管癌切除術(shù)術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者狀態(tài)，對(duì)發(fā)熱或白細(xì)胞增多的患者應(yīng)保持警惕，必要時(shí)予以抗感染治療。同時(shí)房顫、血液中高水平的炎癥標(biāo)志物（白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白）也可能是發(fā)生滲漏的強(qiáng)有力指標(biāo)。吻合口瘺一旦發(fā)生，應(yīng)盡早診斷（胸腔內(nèi)瘺容易被漏診），無(wú)論臨床采取哪種治療手段，都應(yīng)及時(shí)盡早給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療，同時(shí)通過(guò)全程配合臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案，提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥指導(dǎo)，保證患者用藥安全，改善臨床結(jié)局。