慢性腎臟病患者的疫苗接種

李貴森

慢性腎臟病(CKD)患者,由于疾病本身或治療影響,易發(fā)生各種感染,增加住院率;患者感染后更容易發(fā)展為重癥,是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡原因之一。因此,積極預(yù)防CKD患者并發(fā)感染非常重要。盡管CKD患者對(duì)疫苗的反應(yīng)受損,但免疫接種具有良好的安全性和預(yù)防效果,仍然是預(yù)防CKD感染最重要的一個(gè)組成部分。

多個(gè)指南強(qiáng)調(diào),CKD患者應(yīng)進(jìn)行適齡免疫接種,同時(shí)加強(qiáng)對(duì)乙型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)、流感和肺炎球菌等疫苗的接種。本文就CKD患者疫苗接種的幾個(gè)問(wèn)題進(jìn)行分享和探討。

為什么要特別關(guān)注CKD疫苗接種

多種因素可導(dǎo)致CKD患者出現(xiàn)免疫抑制狀態(tài),包括先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能障礙、慢性炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、尿毒癥毒素等,以及激素、免疫抑制劑、生物制劑和透析等治療的影響。與健康人相比,CKD患者,尤其是晚期CKD和(或)使用免疫抑制劑的患者,注射疫苗后血清轉(zhuǎn)化率低,抗體滴度低,免疫后的持續(xù)反應(yīng)也更低。如在接種4劑大劑量乙型肝炎病毒(HBV)疫苗后,血清轉(zhuǎn)化率隨著腎臟疾病的進(jìn)展而降低,CKD G3～G4期患者為89.7%,終末期腎病(ESKD)患者中僅44.3%,而健康對(duì)照組為96.2%。提示CKD患者應(yīng)當(dāng)早期(如透析前或者CKD早期)進(jìn)行疫苗接種。

但遺憾的是,缺乏充分研究以比較不同分期CKD患者,尤其是早期CKD(1～3期)接種疫苗的成本效益和臨床效果,患者在透析開(kāi)始前進(jìn)行免疫接種的最佳時(shí)機(jī)還無(wú)法確定,但原則上若無(wú)禁忌證,應(yīng)當(dāng)盡早接種。其次,腎臟疾病患者,包括腎移植后,如果有明顯免疫功能異常,或者需要使用激素、免疫抑制劑或生物制劑(如CD20抗體),這些患者應(yīng)當(dāng)避免接種活疫苗。

臨床常用疫苗接種的應(yīng)用推薦

根據(jù)改善全球腎病預(yù)后組織(KDIGO),美國(guó)免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)(ACIP)和日本《標(biāo)準(zhǔn)透析操作和感染預(yù)防指南》等,對(duì)于常用幾種疫苗作出了推薦。

HBV疫苗多個(gè)CKD相關(guān)指南都特別重視HBV感染。我國(guó)HBV感染很常見(jiàn),我們檢測(cè)發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者中有一半表現(xiàn)為HBsAg(-)但HBcAb(+),表明既往發(fā)生過(guò)感染,其中有少數(shù)患者為隱匿性HBV感染,即HBV DNA陽(yáng)性,也是中心潛在的傳染源。

指南推薦,所有透析患者,在開(kāi)始透析治療之前應(yīng)檢測(cè)HBs抗原、抗體,必要時(shí)檢測(cè)HBV DNA。一旦開(kāi)始透析,疫苗的免疫原性對(duì)透析患者就會(huì)降低。因此,可能轉(zhuǎn)入透析的CKD患者應(yīng)提前接種HBV疫苗。對(duì)于CKD G1～G3期的患者,如果無(wú)特殊情況,HBV疫苗使用與普通人群相同。CKD G4～G5期患者有進(jìn)展性腎病的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),如果HBsAb(-),應(yīng)注射HBV疫苗;接受透析但尚未免疫的患者應(yīng)注射HBV疫苗。

患者HBsAg(-),HBsAb效價(jià)>10 mIU/mL,被認(rèn)為對(duì)乙肝有足夠的免疫,無(wú)需接種。HBsAb(-)者,應(yīng)進(jìn)行3次HBV疫苗接種。對(duì)于沒(méi)有充分免疫反應(yīng)者,應(yīng)再追加接種3次。應(yīng)對(duì)所有CKD患者持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBsAb水平,當(dāng)其效價(jià)≤10 mIU/mL時(shí),應(yīng)追加進(jìn)行一次疫苗接種。

流感疫苗CKD患者罹患流感會(huì)增加并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)。透析患者中,流感疫苗的血清保護(hù)也可達(dá)30%～80%。因此,無(wú)論CKD患者是否接受透析或腎移植,成年人每年都應(yīng)接種流感疫苗;建議65歲或以上的患者接種大劑量流感疫苗。

肺炎球菌疫苗肺炎是ESKD患者中僅次于血流感染的第二常見(jiàn)感染,顯著增加其不良預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)。肺炎鏈球菌仍然是最常見(jiàn)的病原菌。對(duì)于非透析、維持性透析和移植的CKD患者均推薦接種肺炎球菌疫苗,移植患者在65歲時(shí)推薦重復(fù)接種。腎病綜合征患者或需要免疫抑制的腎臟病患者也推薦接種肺炎球菌。

根據(jù)上述指南建議,表1概括了常見(jiàn)一些疫苗在CKD患者中的應(yīng)用推薦。

表1 成人腎臟病患者疫苗接種推薦

CKD患者能否接種新冠疫苗

目前正值新冠病毒全球大流行,腎臟病患者感染后更容易發(fā)生重癥。疫苗對(duì)于CKD患者的安全性和效果如何?近期國(guó)際上有些關(guān)于接種新冠疫苗接種后腎臟疾病活躍的病例報(bào)道,但數(shù)量少,且難以證明存在直接因果關(guān)系。已有較大樣本的隊(duì)列研究和薈萃分析顯示,新冠疫苗在CKD患者中表現(xiàn)出良好的安全性,新發(fā)或復(fù)發(fā)的免疫介導(dǎo)腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)非常低。

針對(duì)CKD患者的SENCOVAC前瞻性隊(duì)列研究,納入1 746例患者,其中血液透析1 116例、腹膜透析171例、非透析CKD患者176例和腎移植受者283例。98%的患者接種了mRNA疫苗。28 d時(shí),95%的患者出現(xiàn)抗棘突蛋白抗體,表現(xiàn)出良好的保護(hù)性；但是3月時(shí)該隊(duì)列患者體液反應(yīng)有所下降，且透析和移植人群抗體滴度低于健康人。

CKD患者對(duì)新冠疫苗免疫應(yīng)答較低,可能與疾病本身、激素和免疫抑制使用、透析治療等有關(guān)。在接受大劑量糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、霉酚酸酯和其他免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺)的患者中,疫苗的體液免疫應(yīng)答受損或缺失。因此,需要合理安排藥物使用和接種疫苗之間的時(shí)間關(guān)系:如利妥昔單抗治療后,只有在B細(xì)胞開(kāi)始恢復(fù),才能出現(xiàn)疫苗的體液免疫應(yīng)答。

CKD患者感染新冠病毒后重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)大增,因此,英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)和美國(guó)腎臟病基金會(huì)等均發(fā)表聲明呼吁優(yōu)先給CKD患者接種新冠疫苗。歐洲免疫腎病工作組和歐洲血管炎工作組建議免疫介導(dǎo)腎病患者遵循國(guó)家疫苗接種指南,可考慮基于抗體測(cè)量采用增強(qiáng)劑量。我國(guó)《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南》也明確,對(duì)于CKD患者應(yīng)當(dāng)接種疫苗,僅對(duì)慢性疾病的急性發(fā)作期,或未控制的嚴(yán)重慢性病患者作為接種的禁忌證。

新冠疫苗包括滅活疫苗,純化病毒成分疫苗(也叫重組亞單位疫苗),攜帶致病基因的復(fù)制缺陷型病毒載體疫苗,以及mRNA疫苗。腎病患者通常免疫系統(tǒng)受損,應(yīng)避免使用活的復(fù)制病毒載體疫苗，但復(fù)制缺陷型病毒載體疫苗和mRNA疫苗可安全使用。與滅活疫苗相比,mRNA疫苗和病毒載體疫苗都具有誘導(dǎo)平衡體液和T細(xì)胞免疫的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于接種疫苗后血清轉(zhuǎn)化和(或)T細(xì)胞免疫無(wú)誘導(dǎo)或誘導(dǎo)較弱的患者,可考慮額外增強(qiáng)劑量、使用不同的疫苗或呼吸道黏膜疫苗接種。必要時(shí)可監(jiān)測(cè)接種后抗體水平，以確定最佳免疫計(jì)劃。因此目前國(guó)內(nèi)推薦的“加強(qiáng)針”計(jì)劃,CKD患者可以積極接種;甚至將來(lái)可能考慮序貫接種。但目前尚無(wú)CKD患者長(zhǎng)期疫苗安全性、免疫原性和保護(hù)效力的數(shù)據(jù);影響某些亞組患者接種決定的具體問(wèn)題也需要解決。對(duì)于患有活動(dòng)性自身免疫疾病的患者,應(yīng)優(yōu)先治療原發(fā)病,推遲接種疫苗。

我們現(xiàn)在能夠確定很多疫苗,包括新冠疫苗,在CKD患者中接種安全有效,但需要更多數(shù)據(jù)來(lái)確定這些免疫接種和其他免疫接種在該人群中的臨床療效,并確定最佳劑量和給藥時(shí)間。臨床要重視在透析或移植開(kāi)始之前進(jìn)行免疫接種可能會(huì)有好處。對(duì)于新冠疫苗,長(zhǎng)期效果和接種方案還需要進(jìn)一步研究。