腎臟疾病并發(fā)醫(yī)院感染患者的臨床特征及預(yù)后

朱文婷 張麗華 朱淑華 焦晨峰 王晶晶 沈小玥 謝紅浪

腎臟疾病患者常使用激素和免疫抑制劑,同時并存的低蛋白血癥、蛋白質(zhì)—能量營養(yǎng)不良、腎功能損害及貧血等因素,導(dǎo)致發(fā)生感染風(fēng)險明顯增加[1],嚴重影響患者預(yù)后[2],成為僅次于心血管疾病的并發(fā)癥和死因[3]。腎臟疾病患者發(fā)生各類感染[4-5]和醫(yī)院內(nèi)感染[6]的風(fēng)險均明顯增加,但目前對于腎臟疾病患者合并醫(yī)院獲得性感染的預(yù)后分析研究較少。本研究旨在探討腎臟疾病入院后并發(fā)醫(yī)院感染患者的臨床特征、病原學(xué)特點以及影響預(yù)后的風(fēng)險因素。

對象和研究方法

研究對象2011年12月至2021年12月在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院期間確診醫(yī)院內(nèi)感染的患者,均符合中華人民共和國衛(wèi)生部[2001]《醫(yī)院感染診斷標準》,本文中包括以下情形:(1)無明顯潛伏期的感染,發(fā)生在入院48 h后;有明確潛伏期的感染,自入院起超過平均潛伏期后發(fā)生的感染;(2)本次感染直接與上次住院有關(guān);(3)在原有基礎(chǔ)上出現(xiàn)其他部位新發(fā)感染(除外膿毒血癥遷徙灶),或在原感染已知病原體基礎(chǔ)上又分離出新的病原體(排除污染和原來的混合感染)[7]。排除原有的慢性感染在院內(nèi)急性發(fā)作的患者,如乙型肝炎、丙型肝炎、結(jié)核等。

資料收集一般資料:性別、年齡、腎臟病病程、病理診斷、住院資料、激素和免疫抑制劑治療情況,急性腎損傷(AKI)、有創(chuàng)操作史等。實驗室檢查:入院及感染時血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清白蛋白、血清肌酐、根據(jù)CKD-EPI公式估算的腎小球濾過率(eGFR)、CD4+T淋巴細胞計數(shù),以及中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)。

病原體培養(yǎng)及藥敏結(jié)果細菌培養(yǎng)鑒定和藥敏實驗采用法國生物-梅里埃VITEK-compact2微生物分析系統(tǒng)進行。實驗室數(shù)據(jù)均來自醫(yī)院電子病歷。排除同一名患者同一次住院期間同種標本的重復(fù)陽性結(jié)果。

相關(guān)定義(1)肺部感染:胸部CT顯示新發(fā)浸潤性病變,并出現(xiàn)新發(fā)化膿性痰液、慢性痰液性質(zhì)改變或發(fā)熱中任何一項。(2)上呼吸道感染:出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛或咽部燒灼感伴或不伴流涕、咳嗽等癥狀合并周圍血象高,不伴有胸部影像學(xué)檢查異常。(3)多重耐藥菌(MDRO):對3類及以上(每類≥1種)抗菌藥物耐藥[8]。(4)留置動、靜脈導(dǎo)管:住院期間患者置入中央或外周動脈/靜脈導(dǎo)管用于治療。(5)有創(chuàng)操作:指患者入院后、感染前進行的有創(chuàng)操作,包括骨髓穿刺術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、腹腔穿刺術(shù)、腰椎穿刺術(shù)、經(jīng)皮腎穿刺術(shù)、皮膚軟組織活檢術(shù)等。(6)預(yù)后不良:指患者死亡或因病情危重放棄治療。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 26.0》軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差表示,組間比較用t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)及百分比表示,組間比較用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。單因素分析采用二元Logistic回歸分析,以單因素分析中P<0.05的變量為候選變量,進入多因素Logistic回歸模型分析,采用前進LR方法進行多因素篩選。采用ROC曲線下面積(AUC)評價多因素回歸模型的預(yù)測價值。采用非參數(shù)法來比較NLR與其他指數(shù)的AUC,所有檢驗均為雙側(cè)檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料共納入152例醫(yī)院感染患者,男、女各76例,中位年齡41歲,住院天數(shù)18(13, 27) d,住院至感染起病的時間7(4, 13)d。原發(fā)病:狼瘡性腎炎44例,膜性腎病18例,IgA腎病17例,局灶節(jié)段性腎小球硬化12例,抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎10例,單克隆免疫球蛋白沉積病5例,微小病變性腎病、足細胞病、糖尿病腎病、腎淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤腎病各4例,抗腎小球基膜(GBM)腎炎3例,急性間質(zhì)性腎炎、血栓性微血管病各2例,腎移植術(shù)后、急性腎小管壞死、過敏性紫癜性腎炎、高血壓腎損害、薄基膜腎病、IgG4相關(guān)腎病、重疊綜合征、腎小球膜增生樣病變、腎小球結(jié)節(jié)樣病變、系膜增生性腎炎各1例,余9例未行腎活檢。感染前1月104例(71.05%)服用激素(表1)。

67.76%醫(yī)院感染以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,19.74%出現(xiàn)咳嗽咳痰。感染部位中肺部感染51例(33.55%),上呼吸道感染22例(14.47%),皮膚軟組織感染20例(13.16%)。出院時病情好轉(zhuǎn)135例(88.82%)。17例(11.18%)預(yù)后不良的患者,原發(fā)病以狼瘡性腎炎(47.05%)及ANCA相關(guān)性血管炎(29.41%)為主,并以肺部感染(52.94%)和革蘭陰性菌感染(60.87%)為主(表2)。

表1 152例醫(yī)院感染患者臨床資料

病原學(xué)分析84例患者培養(yǎng)出123株病原菌(20例培養(yǎng)出兩種及以上病原菌),標本來源:血液42.28 %、痰液30.89%、尿液13.01%、靜脈置管導(dǎo)管尖端4.88 %、引流管2.44%、腹水1.63 %、分泌物1.63%、穿刺液1.63%、導(dǎo)尿管0.81%、肺泡灌洗液0.81%。123株病原株中,革蘭陰性菌60株(48.78%)、革蘭陽性菌48株(39.02%)、真菌15株(12.20%)。最常見病原菌包括大腸埃希菌(15.45%)、金黃色葡萄球菌(10.57%)、肺炎克雷伯菌(9.76%)和表皮葡萄球菌(9.76%)(圖1)。分離出MDRO 50株(40.65%),占上述各菌的比率分別為89.47%、30.77%、25%、58.33%。MDRO感染組較非MDRO感染組預(yù)后差(P=0.025)。預(yù)后不良組患者中耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌(MRCONS)以及混合病原菌感染的比例明顯高于預(yù)后好轉(zhuǎn)組(P<0.05)(表2)。

圖1 所有標本分離的主要病原菌

血培養(yǎng)分離出52株病原菌,前三位病原菌分別是大腸埃希菌(19.23%)、表皮葡萄球菌(13.46%)、凝固酶陰性葡萄球菌(11.54%)。痰培養(yǎng)分離出38株病原菌,以白假絲酵母菌(18.42%)、銅綠假單胞菌(13.16%)、肺炎克雷伯菌(10.53%)、鮑曼不動桿菌復(fù)合群(10.53%)多見。

預(yù)后危險因素預(yù)后不良患者感染前1個月激素劑量更高,入院時總淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞計數(shù)和血紅蛋白更低,入院時NLR和感染時CRP更高(表3)。Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn),校正年齡、性別、糖尿病、高血壓、心血管疾病等因素影響后,入院時NLR、CD4+T淋巴細胞計數(shù)和MDRO是并發(fā)醫(yī)院感染患者預(yù)后不良的獨立危險因素(P<0.05)(表4)。

表3 兩組患者入院及感染時臨床資料比較

表4 醫(yī)院感染預(yù)后不良的Logistic回歸分析

NLR和CRP預(yù)測醫(yī)院感染的價值入院時NLR(AUC=0.656,P=0.036)和感染時CRP(AUC=0.697,P=0.008)對醫(yī)院感染患者預(yù)后不良具有預(yù)測價值(圖2)。當NLR>5.88時,其診斷醫(yī)院感染患者預(yù)后不良的敏感度為64.71%,特異度為68.15%。當CRP>18.05,其診斷預(yù)后不良的敏感度為82.35%,特異度為51.85%。聯(lián)合兩個指標時,其預(yù)測價值更高(AUC=0.715,P<0.001)。

圖2 入院時NLR和感染時CRP對預(yù)后的預(yù)測價值NLR：中性粒細胞/淋巴細胞比值；CRP：C反應(yīng)蛋白

討 論

本研究回顧性分析了腎臟疾病并發(fā)醫(yī)院感染患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的17例(11.18%)患者中,原發(fā)病以狼瘡性腎炎(47.05%)及ANCA相關(guān)性血管炎(29.41%)為主;入院時高NLR、低CD4+T淋巴細胞計數(shù)、感染MDRO增加不良預(yù)后的風(fēng)險。

NLR代表了促炎癥反應(yīng)與抗炎癥反應(yīng)的平衡,受生理、病理和物理因素的影響較小,且簡單易獲取[9]。文獻報道,NLR與循環(huán)[10]、消化[11]、泌尿[12]、風(fēng)濕免疫[9]等多個系統(tǒng)的疾病發(fā)生、發(fā)展、病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)。Ciray等[13]發(fā)現(xiàn)NLR可以反映糖尿病腎病(DN)患者的炎癥狀態(tài)。Bu等[14]認為NLR與嚴重膿毒性患者AKI的發(fā)展有關(guān),并且可能對膿毒性AKI的風(fēng)險進行分層的潛力。本研究發(fā)現(xiàn),入院時NLR是醫(yī)院感染患者預(yù)后不良的獨立危險因素,當NLR>5.88時,其診斷預(yù)后不良的敏感度為64.71%,特異度為68.15%,提示通過監(jiān)測 NLR 水平,能盡早發(fā)現(xiàn)異常的炎癥狀態(tài),積極進行干預(yù),防止疾病惡化。

本研究中發(fā)生醫(yī)院感染前1月108例(71.05%)患者使用激素,中位激素劑量25 mg/d。糖皮質(zhì)激素發(fā)揮著許多復(fù)雜的免疫抑制作用,可促進骨髓制造中性粒細胞的功能,使血液中中性粒細胞增多[15],迅速將機體的淋巴細胞從循環(huán)中重新分配,耗盡循環(huán)中的CD4+T和CD8+T淋巴細胞,誘導(dǎo)細胞免疫缺陷,增加各種機會性感染的風(fēng)險[16-17]。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)強的松累積劑量高和CD4+T淋巴細胞計數(shù)低是原發(fā)性腎病綜合征(PNS)患者嚴重感染的兩大危險因素。免疫抑制劑治療3個月左右、CD4+T淋巴細胞計數(shù)<250個/μL是PNS患者發(fā)生危重感染的高危時期[19]。監(jiān)測外周血淋巴細胞亞群還可以有效篩選機會感染風(fēng)險大的腎移植受者[20]。故入院前已經(jīng)激素治療,NLR升高且CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低的患者應(yīng)警惕并發(fā)院內(nèi)感染且預(yù)后不良的風(fēng)險。

臨床上廣譜抗菌藥物的廣泛使用加劇了MDRO感染的形勢,增加預(yù)后不佳風(fēng)險[21]。由于大腸埃希菌有多種耐藥機制,如產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、A類碳青霉烯酶、頭孢菌素酶、膜孔蛋白變異、生物被膜的形成、抗菌藥物的主動外排等[22],多重耐藥的腸桿菌科細菌已經(jīng)成為醫(yī)院感染的主要病原體[23]。有研究發(fā)現(xiàn),碳青霉烯類抗菌藥物暴露增加了鮑曼不動桿菌復(fù)合群(AB)感染發(fā)生的概率,導(dǎo)致多重耐藥,是AB感染者預(yù)后不良的獨立危險因素[24]。

本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,缺乏未發(fā)生醫(yī)院感染的腎臟疾病患者的對照,難以確定腎臟疾病并發(fā)醫(yī)院感染的獨立相關(guān)因素;同時納入研究的患者疾病種類復(fù)雜,不同種疾病間影響預(yù)后的因素可能存在偏倚,需待后續(xù)進一步對患者進行傾向配對評分研究。

總之,對于既往接受過較大劑量激素治療,入院時高NLR和醫(yī)院內(nèi)多重耐藥菌感染的腎臟病患者應(yīng)早期識別,以降低不良結(jié)局風(fēng)險。