狼瘡性腎炎合并射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭患者的臨床特征及預(yù)后分析

湯文君 李 喆 許書添 周玉超 王 楊 婁麗璇 李世軍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)作為一種慢性自身免疫病,常累及腎臟、心血管、中樞神經(jīng)、消化等多個(gè)系統(tǒng),重癥SLE病情進(jìn)展迅速,多臟器受損嚴(yán)重,預(yù)后差[1]。感染、腎衰竭和心血管疾病是SLE患者最常見的死亡原因[2]。近年來由于個(gè)體化治療和新型免疫抑制劑、生物制劑的使用,SLE患者的總體生存率有所提高,但心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)未見顯著改善[3-4]。研究表明,超過50%的SLE患者合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌炎、心包炎、心律失常、瓣膜病和心力衰竭等心血管疾病[5]?，F(xiàn)有研究多集中在SLE患者早期動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等不良事件,對心力衰竭這種極易導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重不良結(jié)局的心血管受累表現(xiàn),尚缺乏大樣本的臨床研究。因此,本研究回顧性分析狼瘡性腎炎(LN)合并射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭(HFrEF)患者的臨床特征及預(yù)后,探討影響LN合并HFrEF預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

對象和方法

研究對象在2013年1月至2022年2月于國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院的患者中選取住院期間完善經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查的LN患者535例,均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)》,有腎臟損害的臨床表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性腎臟病(CKD)5D期已開始規(guī)律透析;(2)臨床資料不完整。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》制定的HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],將患者分成HFrEF組和不伴HFrEF組(對照組)。

臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)記錄患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、SLE病程、各器官系統(tǒng)受累情況、伴隨疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、感染等)及狼瘡相關(guān)并發(fā)癥(血栓性微血管病、抗磷脂綜合征、心肌炎、腦病、腸炎、不全腸梗阻、胰腺炎、噬血細(xì)胞綜合征及肺出血等),收集血常規(guī)、血生化、補(bǔ)體、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗磷脂抗體、24 h尿蛋白定量等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、腎活檢資料,SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLE-DAI)。

相關(guān)定義根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)定義HFrEF:(1)癥狀和(或)體征;(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%[6]。根據(jù)《中國肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)》,高度疑診肺動(dòng)脈高壓:多普勒超聲心動(dòng)圖估測三尖瓣反流峰值流速>3.4 m/s或肺動(dòng)脈壓>50 mmHg;中度疑診肺動(dòng)脈高壓:多普勒超聲心動(dòng)圖估測三尖瓣反流峰值流速>2.8 m/s或肺動(dòng)脈壓>36 mmHg[7]。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)CKD分期,將入院前3個(gè)月出現(xiàn)持續(xù)血清肌酐升高且估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)定義為慢性腎衰竭(CRF)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 26.0》軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);采用二元Logistic回歸模型探索LN患者合并HFrEF的危險(xiǎn)因素,將單因素P<0.1的變量納入多因素Logistic回歸模型,進(jìn)一步明確獨(dú)立危險(xiǎn)因素。生存率采用Kaplan-Meier法分析,生存曲線間比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。采用單因素COX回歸模型計(jì)算各影響因素的風(fēng)險(xiǎn)比(HR),并將單因素P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型,進(jìn)一步明確獨(dú)立預(yù)后因素。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料本研究共納入LN患者535例,HFrEF患者共有46例,HFrEF發(fā)生率為8.60%,9例合并急性心功能不全(圖1),臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查見表1和表2。HFrEF組患者狼瘡病程明顯長于對照組(P<0.001),N末端B型利鈉肽原、肌鈣蛋白、狼瘡受累器官數(shù)、左心室舒張末內(nèi)徑均高于對照組(P<0.05),BMI、尿量均低于對照組(P<0.05),HFrEF組合并狼瘡性心肌炎病史、肺動(dòng)脈壓>36 mmHg、瓣膜狹窄或關(guān)閉不全及CRF的比例較對照組高(P<0.05)。

圖1 LN合并HFrEF患者篩選流程ICU:重癥監(jiān)護(hù)病房;LN:狼瘡性腎炎;CKD:慢性腎臟病;HFrEF:射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭;LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)

表1 HFrEF組與對照組患者臨床資料比較

HFrEF危險(xiǎn)因素分析對LN患者出現(xiàn)HFrEF的因素進(jìn)行分析。單因素二元Logistic回歸分析顯示,SLE病程、肺動(dòng)脈壓>36 mmHg、瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、狼瘡性心肌炎病史、狼瘡受累器官數(shù)、CRF是ICU中LN患者合并HFrEF的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。多因素二元Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)SLE病程、肺動(dòng)脈壓>36 mmHg、狼瘡性心肌炎病史、CRF、糖尿病是LN患者合并HFrEF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表3)。

表2 HFrEF組與對照組患者實(shí)驗(yàn)室檢查比較

表3 二元Logistic回歸分析影響LN患者合并HFrEF的危險(xiǎn)因素

隨訪預(yù)后分析截至2022年2月,HFrEF組死亡17例,失訪0例,中位隨訪時(shí)間24.0(12.0,62.3)月,對照組死亡79例,失訪20例,中位隨訪時(shí)間31.0(7.0,62.0)月,兩組間隨訪時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.891)。HFrEF組患者3個(gè)月和1年生存率為87.0%和73.9%,對照組為92.1%和86.3%。HFrEF組累計(jì)生存率明顯低于對照組(54.5%vs77.5%,P=0.004)(圖2A)。腎臟方面,HFrEF組3個(gè)月和1年腎臟存活率分別為67.4%和54.3%,對照組分別為90.7%和84.2%,HFrEF組累計(jì)腎臟存活率明顯低于對照組(37.2%vs47.1%,P<0.001)(圖2B)。

圖2 射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭(HFrEF)組與對照組患者(A)和腎臟(B)生存曲線對比

心功能轉(zhuǎn)歸與預(yù)后HFrEF組46例SLE患者中有22例復(fù)查了心超,其中17例復(fù)查LVEF>45%,5例復(fù)查LVEF≤45%,隨訪終點(diǎn)時(shí),復(fù)查LVEF>45%患者累計(jì)生存率明顯高于復(fù)查LVEF≤45%患者(87.4%vs20.0%,P=0.034)(圖3)。

圖3 心超復(fù)查左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>45%者與LVEF≤45%者生存曲線對比

影響預(yù)后因素對影響HFrEF組患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行。單因素COX回歸分析結(jié)果顯示，男性、高SLE-DAI、LVEF<30%、肺動(dòng)脈高壓、瓣膜狹窄或關(guān)閉不全是SLE合并HFrEF患者死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表4)。

表4 影響LN合并HFrEF患者死亡的危險(xiǎn)因素分析

討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國35～74歲成人心力衰竭患病率為0.9%[8]。由于自身免疫反應(yīng)異常和慢性炎癥對心臟的直接損害、動(dòng)脈粥樣硬化的加速進(jìn)展以及長期使用激素等免疫抑制劑的影響,SLE患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。最新研究表明SLE患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加超過一般人群的5倍,年輕患者發(fā)生心力衰竭的相對風(fēng)險(xiǎn)更高[5, 9]。SLE患者合并心力衰竭等心血管事件(CVE)發(fā)病率遵循雙峰模式,確診SLE第1年CVE發(fā)病率高峰多與狼瘡活動(dòng)相關(guān),隨后不斷下降,6～7年后由于慢性腎病、肺動(dòng)脈高壓、慢性炎癥、高血壓、糖尿病及藥物等多因素作用,CVE發(fā)病率再次升高[10]。本研究收集的46例LN合并HFrEF患者以青年為主(73.9%,18～44歲),SLE確診至發(fā)生心力衰竭的中位時(shí)間為58(20,96)月,10例(21.74%)患者在SLE 確診1年內(nèi)出現(xiàn)HFrEF。

按照LVEF高低可將心力衰竭分為HFrEF、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)[6]。研究表明SLE心臟受累突出表現(xiàn)為舒張功能障礙,部分患者因心肌梗死、狼瘡性心肌炎、藥物相關(guān)擴(kuò)張性心肌病等表現(xiàn)為HFrEF[11-12]。LN患者發(fā)生心力衰竭的具體機(jī)制目前尚不清楚,現(xiàn)有關(guān)于LN患者合并心力衰竭危險(xiǎn)因素的研究尚未對心力衰竭做進(jìn)一步分型。Urowitz等[13]在一項(xiàng)包含1 242例SLE患者中報(bào)道了24例心力衰竭患者,其中只有21%歸因于冠心病,50%歸因于活動(dòng)性SLE,其他原因29%。與普通人群相比,SLE患者更易合并高血壓、糖尿病、肥胖、冠心病等傳統(tǒng)心力衰竭危險(xiǎn)因素[14-15]。SLE疾病本身活動(dòng)性的增加和病程的延長、SLE治療藥物造成的心肌損害也是SLE合并心力衰竭的重要因素[16]。Kim等[17]以心力衰竭為因變量對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行多元Logistic回歸發(fā)現(xiàn)高血壓、瓣膜性心臟病、冠心病及合并SLE均為心力衰竭的預(yù)測因子。LN作為SLE重度活動(dòng)的標(biāo)志,心力衰竭發(fā)病率明顯高于單純SLE患者。腎臟受累與SLE患者心力衰竭出現(xiàn)時(shí)間早、發(fā)生率高密切相關(guān)[18]。本研究觀察到ICU收治的535例LN患者高血壓、糖尿病患病率均高于正常人群,表明LN患者的傳統(tǒng)心力衰竭危險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)重,但HFrEF組高血壓、糖尿病、冠心病等患病率與對照組相比無明顯差異,提示傳統(tǒng)心力衰竭危險(xiǎn)因素并不能完全解釋LN合并HFrEF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。此外,HFrEF組中僅1例肥胖患者,體重過低患者占43.48%,提示LN合并HFrEF患者營養(yǎng)狀況較普通人群差,肥胖因素在此類心力衰竭中影響較小?；貧w結(jié)果顯示狼瘡性心肌炎病史、嚴(yán)重瓣膜病變及肺動(dòng)脈壓增高均是LN患者出現(xiàn)HFrEF的危險(xiǎn)因素,提示狼瘡性心肌炎、瓣膜病變等狼瘡特異性心臟損傷可能在LN患者合并HFrEF中起重要作用,但由于本研究納入的大部分患者未完善心臟磁共振、心內(nèi)膜活檢等檢查,狼瘡性心肌炎檢出率低[19],后期仍需進(jìn)一步研究分析。另外,LN合并HFrEF患者腎臟受損嚴(yán)重,50%患者在心力衰竭前已進(jìn)入CRF階段。

作為各類心臟疾病的晚期階段,心力衰竭的死亡率和再住院率居高不下,相比于年輕患者,老年心力衰竭患者更易出現(xiàn)不良結(jié)局。丹麥學(xué)者開展的一項(xiàng)長期隊(duì)列研究在心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)SLE病史與高死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]。本研究在LN患者中發(fā)現(xiàn)合并HFrEF的累計(jì)生存率明顯低于未合并HFrEF,單因素COX回歸分析結(jié)果提示男性、高SLE-DAI、LVEF<30%、肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重瓣膜病變均能影響SLE合并HFrEF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。復(fù)查心超患者的生存分析結(jié)果提示后期LVEF改善于LN合并HFrEF患者的遠(yuǎn)期生存有益。腎臟預(yù)后方面,本研究觀察到LN合并HFrEF患者的累計(jì)腎臟存活率明顯低于未合并HFrEF,HFrEF加速了LN患者的腎衰進(jìn)程。

LN患者合并HFrEF是多種因素相互作用的結(jié)果,臨床上早期識別和控制心力衰竭危險(xiǎn)因素有助于預(yù)防或延緩心力衰竭的發(fā)生,改善人、腎預(yù)后。美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)將所有SLE患者歸入心力衰竭階段A或以上,建議SLE患者每年篩查處理心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素[20]。Fasano等[21]發(fā)現(xiàn)長期羥氯喹聯(lián)合低劑量阿司匹林有助于SLE患者心血管疾病的初級預(yù)防。研究表明狼瘡活動(dòng)與心功能不全有關(guān)[22],臨床上需充分控制狼瘡活動(dòng),糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)治療可通過降低疾病活動(dòng)度提高SLE合并心肌炎、心包炎、瓣膜病變、肺動(dòng)脈高壓等患者的生存率[10]。此外,SLE患者尤其是病程長、高SLE-DAI患者需每年進(jìn)行心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查評估心功能[12]。對于常規(guī)檢查后診斷不明或癥狀持續(xù)的患者,還可完善心臟磁共振、心導(dǎo)管、核素成像等檢查進(jìn)一步明確診斷。

本研究是目前國內(nèi)外第一篇有關(guān)LN合并HFrEF的回顧性研究,為后續(xù)在LN患者中研究其他類型心力衰竭奠定了基礎(chǔ)。本研究為單中心回顧性研究,樣本量偏小,存在失訪和資料不全情況,觀察對象均為ICU收治患者,病情相對復(fù)雜危重,未考慮治療因素的影響,因此,對于LN合并HFrEF患者的整體特征及預(yù)后,后期尚需進(jìn)一步研究明確。

綜上所述,LN合并HFrEF患者并不少見,且預(yù)后差。狼瘡病程長及合并狼瘡性心肌炎病史、肺動(dòng)脈壓增高、CRF、糖尿病是LN發(fā)生HFrEF的高危因素。早期識別和積極處理HFrEF,控制SLE活動(dòng),有利于改善此類患者的疾病預(yù)后。