新型降糖藥治療阿爾茨海默病研究進展

陳凱麗 李海琦 王俏麗 楊樂 何金婷( 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經內科,吉林 長春 3003; 吉林省人民醫(yī)院)

阿爾茨海默病(AD)與2 型糖尿病(T2DM)是兩種主要的慢性疾病,胰島素抵抗(IR)、氧化應激、炎癥、淀粉樣蛋白聚集、tau 蛋白聚集等是二者共同的病理特征,AD 又被稱為腦型糖尿病。鑒于二者之間的聯(lián)系和目前缺乏有效的AD 治療方法,越來越多的研究集中于抗糖尿病藥物用于治療或預防AD,而新型降糖藥以其獨特的優(yōu)點,引起了許多學者的注意。本文通過對新型降糖藥應用于AD 治療的研究進行分析,總結新型降糖藥在AD 中作用的研究進展,挖掘其治療AD 的可能機制。

1 AD 與T2DM

癡呆癥是困擾老年人的主要疾病之一,AD 是癡呆癥中最常見的一種,占所有癡呆癥患者的60%～80%〔1〕,是65 歲及以上人群的第五大死亡原因〔2〕。AD 是一種以進行性記憶力障礙和認知功能障礙為主要癥狀的神經退行性疾病。AD 最常見的病理學特征是β 淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成神經炎性斑及過度磷酸化的tau 異常聚集形成的神經纖維纏結(NFTs)〔3〕。體內、體外及AD 死亡患者解剖研究發(fā)現(xiàn),AD 還與氧化應激,線粒體結構和功能異常,炎癥反應和衰老引起的細胞損傷等有關〔4〕。

AD 治療一直困擾著國內外學者,目前膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天門冬胺酸受體拮抗劑是治療AD 最廣泛的藥物,但它們只能改善癥狀,卻不能延緩AD 的進展。盡管最近抗淀粉樣單克隆抗體Aducanumab〔5〕被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于AD 的治療,但加拿大和澳大利亞衛(wèi)生部認為其療效還需繼續(xù)觀察,歐洲藥物管理局(EMA)更是直接拒絕了其在歐洲的上市〔6〕,所以對于抗淀粉樣單克隆抗體類藥物用于AD 的治療還存在爭議〔7,8〕。目前有172 個AD 臨床試驗和143 種藥物被用于AD 的臨床對照治療〔9〕,人們對AD 治療藥物的嘗試也在不斷地開展。

AD 和T2DM 密切相關,并且T2DM 是認知功能障礙的一個明確的危險因素〔10〕。目前,全世界近5 億人患有糖尿病,預計到2030年將增加25%,到2045年將增加51%〔11〕。又稱AD 為“3 型糖尿病”〔12〕。2013年,Gudala 等〔13〕對28 項前瞻性觀察性研究薈萃分析發(fā)現(xiàn),糖尿病組與非糖尿病對照組相比,癡呆風險增加了73%,T2DM 風險增加了56%,大量研究發(fā)現(xiàn)T2DM 會增加輕度認知障礙早期向AD 發(fā)展的風險〔14,15〕,而血糖控制不佳也會增加AD 的患病風險〔16〕。

研究表明AD 的發(fā)生與IR 有關,大約80%的AD 患者受到IR 狀態(tài)的影響或患有T2DM〔17〕。IR是指在糖尿病患者中,細胞對胰島素的敏感性降低,同樣在大腦中細胞也會存在IR〔18〕。在大腦中,胰島素作用減弱可能是由于胰島素受體受損或缺陷導致細胞內信號傳導受損,導致Aβ 斑塊的積聚、Tau蛋白過度磷酸化和胰島素抵抗相關的炎癥反應〔19,20〕。葡萄糖利用異常進一步促發(fā)了線粒體功能異常,神經線粒體的新陳代謝受損減緩了三磷酸腺苷(ATP)的產生,誘導了活性氧(ROS)的產生,這又進一步導致的Aβ 和tau 蛋白的沉積〔21〕。

2 新型降糖藥在AD 中的應用

2.1 胰高血糖素樣肽(GLP)1 GLP-1 由腸黏膜L細胞分泌,參與糖代謝的調控。GLP-1 介導的胰島素分泌依賴于其與胰島β 細胞上的G 蛋白耦聯(lián)受體的結合,通過促進增殖和分化及抑制細胞凋亡來增加β 細胞的數(shù)目以達到降糖的作用〔22〕。AD 的發(fā)病機制中也存在糖代謝異常,目前大量臨床前試驗已經證明GLP-1 可以改善AD 的進展〔23〕。

GLP-1 主要通過以下兩條信號轉導通路影響AD 的發(fā)展。GLP-1 激活GLP-1 受體(GLP-1R),提高細胞內環(huán)腺苷酸(cAMP)水平,導致蛋白激酶(PK)A 的激活,這樣GLP-1 就通過GLP-1R/cAMP/PKA 通路,上調腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和原肌球蛋白相關激酶B 受體(TrkB)的水平,上調突觸后蛋白的表達,增強海馬突觸可塑性〔24〕,Bomba等〔25〕研究表明,GLP-1 受體激動劑艾塞那肽通過激活BDNF-TrkB 軸可以使成年小鼠的認知能力改善。同時cAMP 和PKA 的激活也打開電壓門控鈣通道,通過增加細胞內鈣水平和促進長時程增強作用(LTP)來促進神經遞質的釋放,增強學習和記憶能力〔24〕。此外PKA 的激活會增加Aβ 降解酶的釋放,這種信號通路影響細胞核中的基因轉錄、神經元興奮性、突觸可塑性、細胞生長和存活及Aβ 清除〔26〕。GLP-1 激活GLP-1R/磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和GLP-1R/PI3K/PKC 途徑,GLP-1R刺激觸發(fā)PI3K 及其下游靶Akt 和PKC 的磷酸化和激活。PI3K 相關通路參與細胞生長和分化、預防神經元丟失、抑制病理性NFTs 形成、抑制小膠質細胞活化和腫瘤壞死因子在內的促炎細胞因子的表達,減少神經炎癥的發(fā)生〔27〕。

GLP-1 用于治療AD 現(xiàn)已進入臨床試驗階段,Gejl 等〔28〕對38 例AD 患者進行了為期6 個月的臨床試驗,其中利拉魯肽組(n=18)和安慰劑(n=20),得出了GLP-1 可以改善血腦屏障的葡萄糖轉運能力。最近一項關于GLP-1 受體激動劑利拉魯肽的隨機、對照、雙盲2 期臨床試驗(ELAD 研究〔29〕)的研究結果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能改善患者認知功能障礙(P＜0.01),在磁共振腦部掃描中,與安慰劑組相比,藥物組大腦顳葉體積縮小得更少(P＜0.01),皮質層的總體積在患者中的縮小幅度顯著減小(P＜0.002),這表明利拉魯肽對延緩AD 進展有一定的療效。目前一項為期156 w,隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、跨國試驗(EVOKE 試驗〔30〕)已經進入3 期臨床試驗,分別比較每日口服司美格魯肽14 mg 與安慰劑在104 w 治療后與基線時相比CDR 總分的變化,預計2024年結束臨床試驗。

2.2 葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP) GIP 主要由位于十二指腸和近端空腸的K 細胞分泌〔31〕。GIP受體存在于小腸、脂肪組織、腎上腺皮質、心臟、肺、睪丸、骨和腦中。GIP 類似物通過促進GLP-1 作用及與GLP-1 相似的通路在各種AD 小鼠模型中顯示出顯著的神經保護作用〔32〕,可以減少皮層中的Aβ斑塊形成,刺激神經元增殖,保護突觸功能和數(shù)量,減少慢性神經炎癥反應和氧化應激,調節(jié)神經遞質釋放和LTP 形成,對學習和記憶起到保護作用〔33〕。

GIP 單激動劑目前尚未進行藥理學開發(fā),但基于GIP 在上調GLP-1 及其對AD 動物模型和患者的有益作用,GLP-1/GIP 雙激動劑目前正在開發(fā)中,并且在臨床前研究中觀察到其作用優(yōu)于已批準的GLP-1 受體激動劑。Cao 等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)新型GLP-1/GIP 雙激動劑DA5-CH 能改善9 個月AD 小鼠的工作記憶和長期空間記憶,并且顯著降低了老年斑形成和NFTs。Salles 等〔35〕證明GLP-1/GIP 雙激動劑DA-JC1 在改善AD 的重要標志物的沉積,尤其在減輕氧化應激和神經炎癥方面效果優(yōu)于GLP-1 受體激動劑利拉魯肽。GLP-1/GIP 雙激動劑目前已作為糖尿病及肥胖的治療藥物投入臨床使用,替西帕肽〔36〕是第一個被批準用于治療T2DM 的GLP-1/GIP 雙激動劑,每周使用5～15 mg 的替西帕肽可以降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白和體重,現(xiàn)已被多個國家批準用于糖尿病的治療。目前關于GLP-1/GIP 雙激動劑治療AD 的臨床前正在進行中,相信不久就會有臨床試驗用于治療AD 的探索。

2.3 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制劑 DPP-4 抑制劑是一種可以通過抑制DPP-4 對GLP-1 和GIP 的降解來影響血糖的藥物。多種口服類型的DPP-4抑制劑通過間接增加內源性GLP-1 水平也被開發(fā)用于T2DM 的治療。目前用于AD 實驗室研究的DPP-4 抑制劑包括沙格列汀、維格列汀和西格列汀等。DPP-4 抑制劑通常具有良好的耐受性,可以口服給藥以降低空腹和餐后血糖,而不會顯著影響體重或胃排空,引起低血糖的風險也較低,因此也構成了其在AD 治療中可能優(yōu)勢。Kosaraju 等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)利格列汀治療8 w 可以減輕AD 小鼠模型中存在的認知缺陷,減弱Aβ 聚集、tau 蛋白磷酸化和神經炎癥。丹麥一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用DPP-4 抑制劑可以降低糖尿病患者AD 的風險〔38〕。瑞典一個前瞻性的開放隊列研究發(fā)現(xiàn),使用DPP-4 抑制劑組與對照組相比較,簡易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表的下降慢0.7%,提示DPP-4 抑制劑與較低的AD 風險相關〔39〕。Wu 等〔40〕研究發(fā)現(xiàn),在AD 人群中,使用DPP-4 抑制劑可延緩遲發(fā)性記憶下降的速度,并且觀察到與載脂蛋白(APO)E 基因型相關。這些都表明了DPP-4 抑制劑在治療AD 中的前景,但是還未有大樣本的隨機對照試驗進行驗證。在一項針對T2DM 合并心腎疾病患者的大型國際試驗結果中,利格列汀在2.5年內未能延緩認知能力下降〔41〕,并且目前上市的DPP-4 抑制劑大多不能跨越血腦屏障,它發(fā)揮作用的主要形式不是對中樞神經系統(tǒng)的直接影響,而是通過影響外周的功能來實現(xiàn),例如升高GLP-1 水平。這可能是它在AD的臨床試驗中未被發(fā)展的原因之一。但隨著周制劑奧格列汀〔42〕的研究發(fā)現(xiàn),由于其低分子量和親脂性質,它可以穿過大鼠的血腦屏障〔43〕,并且研究發(fā)現(xiàn)DPP-4 抑制劑還可以通過直接阻斷大腦中的DPP-4來增強它的神經保護功能,這為DPP-4 抑制劑治療AD 帶來了希望。

DPP-4 抑制劑發(fā)揮作用主要通過抑制GLP-1、GIP 的降解來改善AD 癥狀及病理變化,Chen 等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)DPP-4 抑制劑通過上調GLP-1 介導的信號通路包括PI3K-Akt 和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),來改善受損的空間學習和記憶,降低tau蛋白和神經原纖維(NFs)聚集,增加Aβ 降解,并能逆轉AD 等神經退行性疾病的發(fā)展。除此之外,DPP-4 抑制劑還通過減少GLP-2、P 物質等的降解來實現(xiàn)。GLP-2 是一種33 個氨基酸的多肽,研究發(fā)現(xiàn)GLP-2 可顯著恢復神經發(fā)生,改善空間記憶,減輕氧化應激〔45〕。P 物質是一種含11 個氨基酸的神經肽,在中樞神經系統(tǒng)中起著神經遞質、神經調質和神經營養(yǎng)因子的作用,可通過對促進非淀粉樣蛋白形成及對Aβ 沉積的抑制作用來實現(xiàn)對AD 的神經保護作用〔46〕。

2.4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(SGLT)-2 抑制劑SGLT-2 可重吸收腎小管90%的葡萄糖,SGLT-2 抑制劑通過抑制SGLT-2 可減少葡萄糖在腎臟的重吸收,促進葡萄糖從尿液中排泄以達到降低血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn),抑制SGLT2 除有效降糖外,還可以改善AD 的認知功能。許多報道指出哺乳動物中樞神經系統(tǒng)中存在SGLT-2,SGLT-2 在大鼠的小腦、海馬、額葉皮質、尾狀核、殼核、杏仁核、頂葉皮質和下丘腦室旁核等區(qū)域分布〔47,48〕,Chiba 等〔49〕發(fā)現(xiàn)SGLT-2 在人大腦的脈絡叢上皮細胞和室管膜細胞中也有表達。Hierro-Bujalance 等〔50〕使用10 mg/kg的恩格列凈對AD 和T2D 模型小鼠(APP/PS1xdb/db 小鼠)治療22 w 后對小鼠進行解剖,恩格列凈治療組的小鼠老年斑數(shù)目、皮質厚度及神經元缺失程度與對照組比較顯著減輕。研究表明AD 與慢性激活的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性失調有關,長期的mTOR 活化導致代謝異常,這樣會導致血腦屏障破壞、tau 蛋白過度磷酸化和老年斑塊形成,SGLT2 抑制劑會通過下調mTOR 通路使AD 相關代謝異常得到改善〔51〕。不僅如此,SGLT2 抑制劑還可通過抗氧化、抗炎等途徑改善AD 的進展〔52,53〕。

目前常用的SGLT2 抑制劑主要有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈等?？八_斯大學AD 中心正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2 期臨床試驗〔54〕,為期12 w,以調查達格列凈對可能患有AD 的參與者認知障礙的影響。共有48 例參與者將被隨機分組到10 mg 達格列凈組(n=32)和安慰劑對照組(n=16),結局指標主要測量大腦和全身的N-乙酰-天冬氨酸(NAA)水平變化、大腦及全身代謝水平、AD 評估量表-認知分量表(ADAS-Cog)14 等。美國一項單點、隨機、雙盲、安慰劑試驗也正在進行中,該臨床試驗比較4 w 鼻內胰島素、10 mg 依帕列凈、鼻內注射胰島素聯(lián)合依帕列凈與安慰劑治療后腦脊液生物標志物和認知的變化情況,主要結局指標包括治療相關的嚴重不良事件、腦脊液生物標志物、認知能力和腦血流量等〔55〕,該實驗目前正在招募患者中,這些臨床試驗的設計有望豐富我們對新型抗糖尿病藥物治療AD 的認識。

AD 與糖尿病有著相似的致病機制,這為抗糖尿病藥治療AD 提供了可能。而GLP-1 激動劑、GIP激動劑、DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑等新型降糖藥可以改善AD 癥狀、引起低血糖可能性小,隨著大樣本臨床試驗的不斷開展,相信不久的將來AD 治療藥物會取得突破性的進展,作為一線臨床藥物用于AD 的治療。