寵物犬貓骨關(guān)節(jié)病治療及營養(yǎng)管理

顧 欣，熊志峰，黎美玲，張紹波，趙 滿，王 現(xiàn)月，張妮婭，2*

1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，武漢 430070；2.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)寵物研究院，武漢 430070

骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的引起關(guān)節(jié)疼痛的疾病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨退化、膠原降解、關(guān)節(jié)軟骨硬化、骨贅增生以及慢性滑膜炎癥[1]。骨關(guān)節(jié)炎對寵物犬貓的健康和生活造成了嚴重的影響，使其出現(xiàn)后肢無力、瘸腿跛行、抬爪困難以及舔咬關(guān)節(jié)等異常表現(xiàn)[2]。不僅老年犬貓會患上關(guān)節(jié)炎，肥胖和遺傳等因素也會造成青年犬貓關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。近幾年隨著我國家庭飼養(yǎng)寵物犬貓的數(shù)量不斷增加，寵物主人對犬貓福利重視程度越來越高，骨關(guān)節(jié)炎成為倍受關(guān)注的健康問題之一。

1 影響犬貓關(guān)節(jié)炎發(fā)生的因素

骨關(guān)節(jié)炎是獸醫(yī)診斷的最常見的關(guān)節(jié)疾病，據(jù)Ruff 等[3]2016 年的調(diào)查顯示，近20%的犬類寵物患自發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。有61%的6 歲以上的貓全身至少有一處關(guān)節(jié)有問題，而14 歲以上的貓關(guān)節(jié)炎發(fā)病率可達82%[4]。引起犬貓骨關(guān)節(jié)炎的原因包括年齡、品種及遺傳因素、犬貓激素水平變化及肥胖等。

1.1 年齡因素

犬貓各年齡階段均可發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎，但在年齡較大的犬貓中發(fā)病率較高，這表明骨關(guān)節(jié)炎是一種衰老性疾病。通常只有當(dāng)犬貓的活動能力受到影響時，人們才會發(fā)現(xiàn)它們患上關(guān)節(jié)炎。北美地區(qū)的調(diào)查結(jié)果顯示1 歲以上犬的患病率為20%，8 歲以上犬的患病率為80%，超過50%的關(guān)節(jié)炎確診犬年齡在8～13 歲，這主要是由于關(guān)節(jié)長期磨損引起的[5]。Kerwin[6]在2010 年的研究表明，16.5%～91%的貓發(fā)病率隨年齡增長而增加。

1.2 品種因素

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率存在品種間的差異。2014 年Dan 等[7]對來自英國93 家診所的148 741 只犬進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)體型較大、體重較高的品種更容易患關(guān)節(jié)疾病。金毛犬、拉布拉多犬、羅特韋爾犬及德國牧羊犬的總體患病率分別為7.7%、6.1%、5.4%和4.9%[8]。有些品種的貓具有特征性的軟骨疾病，如蘇格蘭折耳貓和暹羅貓。蘇格蘭折耳貓的前折疊耳朵是軟骨發(fā)育不良的外在標志，這是一種常染色體不完全顯性遺傳病，是TRPV4基因突變導(dǎo)致的[9]，所以折耳貓常更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形及全身性疼痛。暹羅貓的粘多糖癥VI 主要表現(xiàn)為體格發(fā)育障礙，盆腔和尾部尤其容易出現(xiàn)骨骼問題[10]。

1.3 激素及肥胖

激素水平的變化以及肥胖也會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。絕育的犬更易患關(guān)節(jié)疾病，一方面可能是性腺激素分泌減少，破壞了生長板閉合導(dǎo)致關(guān)節(jié)變得敏感脆弱；另一方面絕育后動物的體重上升也增加了骨關(guān)節(jié)的負荷，從而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率的升高[11]。犬貓超重給關(guān)節(jié)造成的長期壓力增加了關(guān)節(jié)磨損程度。在美國約有59.5%的貓和55.8%的犬出現(xiàn)肥胖問題[12]，肥胖所導(dǎo)致機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥也會進一步誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Hart 等[11]的調(diào)查顯示，過于肥胖的犬貓關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率顯著高于正常犬貓。Smith 等[13]2016 年的試驗結(jié)果表明，采用限制喂養(yǎng)方式喂養(yǎng)的犬，其關(guān)節(jié)炎發(fā)病率較低且發(fā)病較晚。Marshall 等[14]發(fā)現(xiàn)，患有關(guān)節(jié)炎的犬貓如果體重減輕8.5%～11.0%，可緩解關(guān)節(jié)炎的病程。

2 犬貓關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理

骨關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)軟骨退化、骨贅形成和骨重塑、關(guān)節(jié)周圍組織改變以及不同程度的低度非化膿性炎癥等可活動關(guān)節(jié)的紊亂[15]。關(guān)節(jié)軟骨由細胞聚集密度相對較低的軟骨細胞和豐富的高度特異性細胞外基質(zhì)組成的[16]。在骨關(guān)節(jié)炎的早期階段，首先發(fā)生變化的是細胞外基質(zhì)的分子組成[17]，細胞外基質(zhì)由軟骨細胞產(chǎn)生，主要由Ⅱ型膠原蛋白（typeⅡcollagen）和蛋白聚糖（proteoglycans）組成，且其產(chǎn)生及成熟周轉(zhuǎn)速度異常緩慢[18]。關(guān)節(jié)軟骨成分和結(jié)構(gòu)的改變會進一步刺激軟骨細胞產(chǎn)生更多參與軟骨降解的分解代謝因子如基質(zhì)金屬蛋白[19]，破壞蛋白聚糖和膠原網(wǎng)絡(luò)[20]，軟骨的完整性就被破壞，關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡，關(guān)節(jié)軟骨最終退化[21]。

3 犬貓關(guān)節(jié)炎的診斷

3.1 臨床觀察

關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫脹以及疼痛使犬貓活動量減少，這對它們的生活質(zhì)量、舒適度、行走能力、運動耐受性、活動量、排泄習(xí)慣行為等會產(chǎn)生不良影響[22]。當(dāng)犬貓患上關(guān)節(jié)炎時，其行動不再靈活，跳躍和爬行變得僵硬和吃力，活動時間減少，休息時長明顯增加。因關(guān)節(jié)疼痛和僵硬的影響，犬貓會減少梳理毛發(fā)的頻率，甚至性格也會發(fā)生極大的變化，表現(xiàn)為在主人撫摸時或者與其他動物接觸時具有明顯的攻擊性。一些患有遺傳性關(guān)節(jié)炎的動物如蘇格蘭折耳貓會出現(xiàn)一些明顯的骨骼畸形特征，如尾巴變短變粗、八字足和四肢及尾巴不夠靈活[23]。臨床觀察對于關(guān)節(jié)炎的早期發(fā)現(xiàn)具有一定意義，但是確診還是要進一步進行影像學(xué)的診斷。

3.2 影像學(xué)檢查

由于犬貓對疼痛的表達并不明顯，所以關(guān)節(jié)炎的診斷要結(jié)合影像學(xué)檢查如X 光片、CT（computed tomography）、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲成像以及關(guān)節(jié)鏡。X 光片可以用來識別關(guān)節(jié)內(nèi)和周圍的骨變化，同時排除過度骨溶解、增生或其他可能與骨關(guān)節(jié)炎以外的疾病過程相關(guān)的可疑異常[24]。CT 和MRI 能提供精準度更高的關(guān)節(jié)炎診斷結(jié)果。CT 結(jié)果與關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀呈正相關(guān)，增加的細節(jié)和三維成像可以提高評估微小變化的靈敏度[25]。MRI 能較X 光片提前4 周確診骨性關(guān)節(jié)炎，且更容易識別軟組織的變化，但是由于在做MRI 之前要對犬貓進行麻醉，這有可能會導(dǎo)致急性肺水腫、心臟驟停等危害。超聲成像也常用來檢測犬貓關(guān)節(jié)問題，犬髖關(guān)節(jié)超聲通常包括對髖臼形態(tài)的主觀評估，確定髖臼傾角（α 角）和軟骨頂角（β 角）。α 角是髖臼骨重塑的指標，β 角是髖臼軟骨重塑的指標，一般來說，α 角值越低，髖臼越淺；β 角值越高，軟骨邊緣越鈍，關(guān)節(jié)越松弛[26]。關(guān)節(jié)鏡可在骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)癥狀出現(xiàn)之前檢測到關(guān)節(jié)和軟骨損傷，在骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)癥狀未出現(xiàn)的犬中，約有50%的犬在關(guān)節(jié)鏡下看到了中度到嚴重的軟骨病變[27]。盡管骨性關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)檢查提供了病理學(xué)證據(jù)，但它不能很好地反映肢體功能，如果作為臨床結(jié)果的預(yù)測指標應(yīng)謹慎使用。

3.3 生物標記物的檢測

由于影像學(xué)診斷對儀器設(shè)備要求較高，在一般的中小型診所難以實施。且部分檢測需要對動物麻醉，存在風(fēng)險，導(dǎo)致影像學(xué)檢查的應(yīng)用具有局限性。因此，檢測血液、尿液及關(guān)節(jié)滑膜液中的生物標記物在臨床診斷中具有更大的適用范圍。在人的關(guān)節(jié)炎診斷中，血清生化指標、Ⅱ型膠原C-端肽、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶以及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑常作為關(guān)節(jié)炎診斷指標，由于人和犬貓的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機理都是相似的，所以這些也同樣適用在犬貓身上。

1）Ⅱ型膠原C-端肽。Ⅱ型膠原C-端肽（collagen type ⅡC-telopeptide，CTX-Ⅱ）是Ⅱ型膠原裂解C 端的產(chǎn)物，CTX-Ⅱ可以反映關(guān)節(jié)軟骨的降解破壞程度，逐漸成為研究關(guān)節(jié)炎生物學(xué)標志物的首選指標。在人的關(guān)節(jié)炎診斷中，血液、尿液和關(guān)節(jié)滑液中CTX-Ⅱ均可作為標志物[28]。Reijman 等[29]2004年的研究表明關(guān)節(jié)炎患者尿液中的CTX-Ⅱ水平升高與軟骨的快速破壞有關(guān)，這提示尿CTX-Ⅱ水平越高。在早期關(guān)節(jié)發(fā)生病變時，關(guān)節(jié)滑液中的CTX-Ⅱ表達增強，濃度升高[30]。

2）軟骨寡聚基質(zhì)蛋白。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）是軟骨基質(zhì)中非膠原部分軟骨蛋白多糖的降解物，主要的生理功能是促進膠原的合成，在修復(fù)軟骨表面損傷時，其表達有所增加。COMP 主要由軟骨細胞分泌，在滑膜和肌腱中也有少量分布，由于COMP 只在關(guān)節(jié)內(nèi)高表達，具有明顯的組織特異性，因此COMP 作為關(guān)節(jié)軟骨損傷的標志物已越來越受到重視，但其血清水平仍有波動，單獨診斷缺乏足夠的敏感性和特異性[28]。血清中CTX 和COMP 濃度的聯(lián)合檢測對關(guān)節(jié)炎的早期診斷和病理進程有著重要意義。

3）基質(zhì)金屬蛋白酶。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）具有重塑關(guān)節(jié)組織的作用，在維持軟骨合成與分解的動態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用。MMPs 被認為和早期軟骨病變有關(guān)，中晚期骨關(guān)節(jié)炎患者與健康組對比，MMP-1 和MMP-3 的水平顯著升高，在健康者的軟骨中MMP-3 未表達，而在骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨中MMP-3 卻高表達[31]。

4）基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶從而調(diào)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)的代謝過程，保護軟骨組織免受破壞。正常情況下，MMPs 和TIMPs 處于平衡狀態(tài)，失衡的情況可能造成軟骨組織的退變。通過檢測關(guān)節(jié)液中的MMPs 和TIMPs，可判斷疾病嚴重程度或患者對疾病干預(yù)的反應(yīng)[32]。

4 犬貓關(guān)節(jié)炎的治療

4.1 藥物治療

關(guān)節(jié)炎的特點是低級別炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的退行性改變[33]。傳統(tǒng)療法使用皮質(zhì)類固醇如地塞米松、潑尼松等，或非甾體抗炎藥如阿司匹林、扶他林，這些藥物具有一定的抗炎和鎮(zhèn)痛效果，但也有引起胃腸道侵蝕和潰瘍副作用。新一代的非甾體抗炎藥，包括卡洛芬和美洛昔康，增強了抗炎活性并減少了副作用[34-35]。Lipscomb 等[36]在2002 年的研究顯示每日給藥卡洛芬2 mg/kg，連續(xù)28 d，可降低患有關(guān)節(jié)炎的大型犬的平均跛足評分。在右側(cè)膝關(guān)節(jié)交叉韌帶切斷誘導(dǎo)的犬關(guān)節(jié)炎試驗中，卡洛芬2.2～4.4 mg/kg、2 次/d 可降低骨贅的寬度、軟骨病變的大小和軟骨病變的組織學(xué)嚴重程度，這表明該藥物對軟骨有保護作用[37]。

4.2 干細胞療法

間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem or stromal cells，MSCs）具有低免疫原性和強擴增能力，能用于多種疾病的治療，它可以通過分泌免疫抑制性細胞因子配體和受體以及直接調(diào)節(jié)免疫細胞分化來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而抑制炎癥反應(yīng)[38]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs 是通過旁分泌作用特別是外泌體調(diào)節(jié)微環(huán)境來促進其自身修復(fù)的，而非簡單地進行新舊細胞的更替，外泌體通過對多條信號通路及細胞因子的調(diào)控來抑制軟骨細胞凋亡、促進損傷軟骨細胞修復(fù)及促進軟骨細胞增殖[39]。Schelbergen 等[40]2014 年的研究發(fā)現(xiàn)，對用膠原酶誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型注射人來源的脂肪間充質(zhì)干細胞，可以有效保護骨關(guān)節(jié)。目前研究表明，使用干細胞療法治療犬貓骨關(guān)節(jié)炎是一種很有前景的治療方法，副作用微乎其微，并且隨著研究和試驗的不斷深入，干細胞在未來有希望完全治愈犬貓骨關(guān)節(jié)炎。

4.3 關(guān)節(jié)置換

嚴重的骨關(guān)節(jié)炎可能要通過手術(shù)如關(guān)節(jié)置換才能達到理想的治療效果。全關(guān)節(jié)置換手術(shù)是治療犬貓晚期關(guān)節(jié)炎的常規(guī)手段，是用人工制造的關(guān)節(jié)來代替疼痛且喪失關(guān)節(jié)功能的關(guān)節(jié)。第一例成功的犬髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)是在1974 年Hoefle[41]用鈷鉻合金股骨假體和高分子量聚乙烯髖臼假體植入患病犬體內(nèi)，1990 年BioMedtrix 開發(fā)并推出了一種模塊化系統(tǒng)植入物，由鈦合金、帶環(huán)股骨假體、鈷鉻股骨頭和超高分子量聚乙烯骨水泥固定髖臼杯組成，這種植入系統(tǒng)現(xiàn)在被稱為骨水泥固定全髖關(guān)節(jié)系統(tǒng)[42]。Matis 等[43]2015 年的調(diào)查顯示，骨水泥植入系統(tǒng)的臨床恢復(fù)率高達97%。寵物關(guān)節(jié)置換手術(shù)在國內(nèi)屬于較新的技術(shù)，對獸醫(yī)的操作技術(shù)以及手術(shù)材料要求非常高，因此價格較高。

4.4 日常營養(yǎng)干預(yù)

除了一些針對性的藥物，日常補充如葡萄糖胺（glucosamine，Glu）和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）、鱷梨大豆未皂化物（avocado soybean unsanponfiabl，ASU）、姜黃素（Curcumin）、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）能緩解犬貓關(guān)節(jié)炎的癥狀。

葡萄糖胺和硫酸軟骨素是許多膳食補充劑的組成部分，用于治療多種物種的關(guān)節(jié)炎。硫酸軟骨素是一種重復(fù)雙糖單元的聚合物，是關(guān)節(jié)軟骨的主要成分，也是包括肌腱、骨骼和椎間盤在內(nèi)的其他幾種身體組織的天然成分[44]。研究表明，Glu/CS 聯(lián)合應(yīng)用可以預(yù)防化學(xué)誘導(dǎo)的犬滑膜炎[45]，刺激軟骨代謝并抑制其降解。Arthy 等[46]在2007 年對35 只犬進行口服鹽酸葡萄糖胺和硫酸軟骨素聯(lián)合治療關(guān)節(jié)炎，在第70 天疼痛、負重和病情嚴重程度方面的評分有顯著改善。

PUFAs 也被證實能緩解關(guān)節(jié)的疼痛和炎癥。PUFAs 可以抑制牛軟骨細胞的聚集酶、MMPs 和炎癥細胞因子如IL-1α 或TNF-α 的表達[47]。TNF-α 能誘導(dǎo)環(huán)氧合酶COX-225 的合成，它被認為是導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎疼痛的原因。PUFAs 是廿碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，abbrev，EPA） 和廿二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，abbrev.DHA）的重要來源，可以緩解關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。2001 年Fiorucci 等[48]將對照組軟骨細胞培養(yǎng)物以及試驗組10 mg/mL EPA和30 mg/mL DHA 預(yù)處理的軟骨細胞培養(yǎng)物都用IL-1α 處理48 h，試驗組在48 h 出現(xiàn)成纖維細胞樣細胞、細胞碎片和細胞死亡；然而，試驗組用IL-1α 處理48 h 后細胞仍維持原型，72 h 出現(xiàn)成纖維細胞樣細胞、細胞碎片和細胞死亡，這表明PUFAs在一定程度上可以減少炎癥細胞因子IL-1α 對軟骨細胞產(chǎn)生的不利影響。

此外，鱷梨大豆未皂化物[49]及姜黃素[50]等均被報道具有緩解關(guān)節(jié)炎癥狀的潛力。

5 犬貓關(guān)節(jié)炎的家庭護理

5.1 早期發(fā)現(xiàn)

通常當(dāng)犬貓的活動能力受到一定程度的影響時，人們才會發(fā)現(xiàn)它們患上關(guān)節(jié)炎，所以在日常生活中要注意犬貓的行為是否出現(xiàn)異常，活動減少、拒絕跳躍甚至改變梳理毛發(fā)習(xí)慣以及性格變化都有可能是因為關(guān)節(jié)炎的影響。為了盡早預(yù)防疾病進展，每年或半年對犬貓進行關(guān)節(jié)檢查和評估，這對識別早期骨關(guān)節(jié)炎和干預(yù)關(guān)節(jié)炎的發(fā)展至關(guān)重要。

5.2 居家照顧

對于患有關(guān)節(jié)炎的犬貓來說，減肥是最重要的管理措施之一，制定運動和有規(guī)律的散步計劃是很重要的。在水下跑步和散步是對老年患病犬貓最好的治療性鍛煉，因為這樣可以重建力量，增強心血管健康，改善跛足，而且不會對關(guān)節(jié)造成過大的壓力還可以減輕疼痛[51]。同時也要注意改善居家環(huán)境，如鋪設(shè)軟墊、抬高食碗及水盆、增設(shè)斜坡使犬貓上下方便等，可以減少犬貓關(guān)節(jié)受力，減輕疼痛。

5.3 營養(yǎng)管理

多模式的治療方法是關(guān)節(jié)疾病管理的關(guān)鍵，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)是一個重要因素，這可以減緩疾病進展，減少疼痛，并可能延長動物的壽命。營養(yǎng)管理，包括體重管理和膳食補充，如在犬貓的飲食中添加適量的葡萄糖胺、硫酸軟骨素、Omega-3 脂肪酸或者綠唇貽貝，可以維持關(guān)節(jié)健康，減輕關(guān)節(jié)疼痛和減少非甾體抗炎藥在骨關(guān)節(jié)炎犬貓中的使用，從而降低藥物帶來的副作用。