外周血涂片棘紅細胞陰性的舞蹈病-棘紅細胞增多癥一例

白莉 李凱 盛愛珍 蘇聞 陳海波

1 病例報告患者男，34歲。主因“漸進性四肢舞動3年余”于2019年3月入院。患者于2016年底逐漸出現(xiàn)右下肢不自主舞蹈樣動作，情緒激動時加重，睡眠時消失，后進展至右上肢，伴頻繁咬舌。當?shù)蒯t(yī)院行肌電圖檢查示周圍神經(jīng)病變，左小指展肌、左拇短展肌及右脛前肌呈神經(jīng)源性損害。血涂片示：細胞形態(tài)未見明顯異常。頭部CT未見異常(具體不詳)。長期口服氟哌啶醇治療后效果不佳。自發(fā)病來，患者自訴易激惹，有睡眠障礙，食欲增加。自然順產(chǎn)。父母無類似臨床表現(xiàn)，否認近親結(jié)婚史；患者姐姐有相同癥狀，37歲開始出現(xiàn)全身不自主運動，程度較輕，行血涂片檢查未見異常，肌電圖示周圍神經(jīng)病變。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，構(gòu)音障礙。記憶力、計算力等高級皮層功能正常，腦神經(jīng)查體未見明顯異常。雙側(cè)大魚際肌萎縮，余肌肉容積正常。四肢肌力5-級，四肢肌張力低。雙側(cè)肱二頭肌及雙側(cè)膝腱反射對稱減低。雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，雙下肢Babinski征陰性。實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)，丙型肝炎抗體、梅毒特異性抗體及艾滋病毒抗體、凝血象、血脂、甲狀腺功能、紅細胞沉降率等指標均未見異常。肌酸激酶(CK)452 U/L(38～174 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)6.65 ng/mL(0～5 ng/mL)，血清乳酸脫氫酶(LDH)198 U/L(10～245 U/L)，括號內(nèi)內(nèi)容為正常參考值范圍。腹部超聲、胸部正側(cè)位片未見異常，頭部CT示右側(cè)基底節(jié)區(qū)可疑腔隙灶，患者因不自主舞動明顯，未行頭MRI檢查。眼科檢查：雙眼角膜未見K-F環(huán)?；驒z查(北京金準基因科技有限責任公司)：患者VPS13A外顯子區(qū)域存在三處雜合突變(圖1)，家系檢查結(jié)果顯示其姐存在相同的三處雜合突變位點。確診為舞蹈病-棘紅細胞增多癥(chorea-acanthocytosis，ChAc)。

圖 1 患者血液基因受檢位點的Sanger測序圖片：VPS13A外顯子區(qū)域存在三處雜合突變，9號染色體c.8035位點存在 G>A的雜合突變(A圖中箭頭所示)，9號染色體c.3770位點存在T>C的雜合突變(B圖中箭頭所示)，9號染色體c.7855-7856位點存在AC缺失插入后為TA的雜合突變(C圖中箭頭所示)

2 討論ChAc是神經(jīng)-棘紅細胞增多癥(neuroacanthocytosis，NA)最為常見的一種類型，其臨床特點為舞蹈樣運動障礙、認知功能障礙及癲癇發(fā)作，血CK升高及外周血棘紅細胞增多，頭CT或MRI檢查可見尾狀核萎縮，肌電圖可提示周圍神經(jīng)病[1]。該病由VPS13A基因突變導致，大多數(shù)為常染色體隱性遺傳，VPS13A基因是目前已知的惟一與NA相關的致病基因，其編碼chorein蛋白。VPS13A的突變類型有錯義突變、無義突變或缺失突變等，這些突變類型均可影響chorein蛋白表達。蛋白印跡法可檢測患者的chorein蛋白缺失或減少，基因?qū)W檢查是診斷NA的“金標準”。此類患者外周血中棘紅細胞占紅細胞總數(shù)的5%～50%，外周血涂片一般可檢測到典型棘紅細胞[2]，有助于該疾病診斷?；驒z查或蛋白印跡法價格昂貴，而外周血涂片檢查具有方便快速的特點，目前診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)和外周血涂片檢測到棘紅細胞。目前認為棘紅細胞形成的可能機制主要是VPS13A基因突變導致chorein蛋白改變[3]。Chorein蛋白介導的細胞形態(tài)異常主要有以下作用：參與細胞骨架蛋白肌動蛋白的解聚[4-5]；通過與β內(nèi)收蛋白和β肌動蛋白相互作用影響紅細胞形態(tài)[6]；影響紅細胞中帶3(band3)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能[7]。另有研究表明，棘紅細胞的出現(xiàn)與膜脂質(zhì)成分、溶酶體和線粒體功能也有關[8]。

該患者表現(xiàn)為漸進性舞蹈樣動作，血清CK升高，肌電圖提示為周圍神經(jīng)病，符合上述ChAc表現(xiàn)，考慮ChAc的可能，但其兩次外周血涂片棘紅細胞均為陰性，與ChAc不符，最終通過基因檢查確診為ChAc。既往曾有棘紅細胞陰性的ChAc患者的報道[9]，目前尚不能解釋棘紅細胞陰性的原因，推測可能與下列情況有關：(1)出現(xiàn)棘紅細胞可能涉及特定信號通路改變[7]，推測該類患者外周棘紅細胞陰性可能與該信號通路未發(fā)生異常改變有關；(2)部分患者在疾病晚期才出現(xiàn)棘紅細胞[10]，因此應注意后期隨訪；(3)實驗設備和方法也可能影響外周血涂片棘紅細胞陽性率：①電鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)血涂片形態(tài)改變不明顯的棘紅細胞；②鹽水誘發(fā)實驗可以提高陽性率。因此，外周血棘紅細胞陰性不能除外ChAc診斷。

綜上，外周血涂片棘紅細胞出現(xiàn)是ChAc的重要特征，多數(shù)病例主要依靠典型臨床表現(xiàn)和血涂片診斷，但對于棘紅細胞陰性的患者不能除外該病，必要時需行基因檢查明確診斷。