靜脈注射人免疫球蛋白治療全身型重癥肌無力的短期療效觀察

殷劍 王紅 聞潔曦 宋江曼 侯世芳 張華

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。其肌無力臨床表現(xiàn)多樣，在眼肌型MG患者中10%～20%者可自愈，20%～30%者可始終局限于眼外肌。MG患者中絕大多數(shù)(>85%)可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)高峰，約20%的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象[2]。優(yōu)化聯(lián)合用藥方案、個體化精準(zhǔn)施治是減少不良反應(yīng)、控制治療成本、使患者獲益最大化的重要策略。相較于起效較慢的糖皮質(zhì)激素(至少2周)和免疫抑制劑(數(shù)個月)治療而言，靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg)治療MG急性進(jìn)展期多于使用后的5～10 d起效，14～21 d達(dá)療效高峰。對IVIg治療后進(jìn)行聯(lián)合治療效果評估，有利于及時調(diào)整其他藥物的使用劑量，增加患者用藥的依從性，提高治療的總體效果。目前針對中國MG患者使用國產(chǎn)IVIg治療14 d療效的研究較少[3-4]。本研究回顧性觀察了MG患者經(jīng)IVIg治療后1周左右的療效以及起效時間，旨在為嘗試優(yōu)化全身型MG聯(lián)合治療方案、進(jìn)一步開展MG長期治療的前瞻性研究、提高M(jìn)G治療有效率提供臨床數(shù)據(jù)和參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象納入2016年1月至2019年9月北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的Osserman 分型Ⅱb及以上MG患者共58例，其中男性33例(56.90%)，女性25例(43.10%)；平均年齡為59.21歲，<60歲28例(48.28%)，≥60歲30例(51.72%)；病程≤1年者24例(41.38%)，>1年者34例(58.62%)； Osserman Ⅱb型42例(72.41%)，Ⅲ型9例(15.52%)，Ⅳ型7例(12.07%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥16歲；(2)符合2015年《中國重癥肌無力診斷與治療指南》中MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)Osserman分型Ⅱb 型[2]及以上；(4)臨床醫(yī)生根據(jù)病情判斷需使用IVIg，且使用IVIg前4周內(nèi)無IVIg治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對人免疫球蛋白過敏者；(2)肝腎功能異常者；(3)有高鉀血癥者；(4)合并心肌病、急性冠脈事件或嚴(yán)重心律失常病史者；(5)妊娠期或哺乳期女性；(6)3個月內(nèi)接受過血漿置換者；(7)資料不全者。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集患者性別、年齡、病程、既往病史信息、體格檢查、診斷結(jié)果、主訴、合并用藥、給藥方案等相關(guān)信息。

1.2.2治療方案：納入患者均按照2015年版《中國重癥肌無力診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)，按體重 0.4 g/(kg·d)給予IVIg(成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)沖擊治療，連續(xù)5 d。

1.2.3臨床癥狀評估：記錄患者在輸注IVIg前及輸注后第7、14天患者的許氏評分。許氏評分[5]由規(guī)范化培訓(xùn)后的神經(jīng)科住院醫(yī)生完成。比較MG患者治療前后許氏評分變化，同時分析不同年齡、病程以及有無構(gòu)音障礙、呼吸困難、咀嚼障礙者間的許氏評分變化。

1.2.4效果評估：按下列公式計算患者許氏評分改善程度(%)，許氏評分改善率=(治療前許氏評分-治療后許氏評分)/治療前許氏評分×100%。許氏評分改善率100%為治愈，50%≤許氏評分改善率<100%為顯效，30%≤許氏評分改善率<50%為有效，<30%為無效。

1.2.5不良反應(yīng)：記錄患者整個研究過程中的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用配對t檢驗；多組均數(shù)間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法。以P值小于0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 許氏評分變化

2.1.1不同治療時間點許氏評分比較：58例患者IVIg治療后第7天平均許氏評分低于治療前〔(17.21±10.52)分比(23.22±10.45)分；t= -6.24，P<0.01〕。IVIg治療后第7天的許氏評分均值與IVIg治療前相比下降了(6.02±7.35)分。37例患者有IVIg治療后第14天許氏評分結(jié)果。37例患者IVIg治療前、治療后7 d及治療后14 d平均許氏評分分別為(25.14±10.98)、(19.81±9.62)、(15.03±9.19)分，不同時間點許氏評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=9.540，P<0.01)；兩兩比較結(jié)果顯示，治療后14 d患者許氏評分較治療前降低(P<0.01)，余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.1.2不同臨床特征亞組許氏評分分析：按不同臨床特征對58例患者進(jìn)行分組，比較各亞組治療前與治療7 d的許氏評分差值，結(jié)果顯示，不同病程〔≤1年組(n=30)與>1年組(n=24)：(6.40±5.18)分比(5.73±8.71)分；t=-0.343，P=0.7332〕、不同年齡〔<60歲組(n=28)與≥60歲組(n=30)：(6.68±7.80)分比(5.40±6.97)分；t=-0.660，P=0.5126〕、有無構(gòu)音困難〔有(n=30)與無(n=25)：(4.67±7.36)分比(6.56±6.70)分；t=0.989，P=0.3273〕、有無呼吸困難〔有(n=28)與無(n=29)：(6.36±5.29)分比(5.07±8.39)分；t=-0.691，P=0.4926〕、是否咀嚼正?！舱?n=28)與咀嚼力弱(n=29)：(5.25±7.11)分比(6.55±7.68)；t=0.663，P=0.5098〕患者IVIg治療前后許氏評分差值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 療效比較58例患者IVIg治療后第7天總有效率為48.28%，37例患者治療后14 d其總有效率為59.46%。結(jié)果見表1。

表1 58例全身型MG患者經(jīng)IVIg治療后不同時間療效情況〔n(%)〕

2.3 不良反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。出現(xiàn)了4例輕癥不良事件，1例胸悶，1例皮膚瘙癢，1例皮疹，1例腹瀉。因病例中未記載對不良事件原因的判定，故無法明確不良事件是否由IVIg輸注引起。所有不良事件沒有導(dǎo)致IVIg終止使用。

3 討論

MG全球患病率為(150～250)/百萬，預(yù)估年發(fā)病率為(4～10)/百萬[6-7]。我國MG發(fā)病率約為0.68/10萬，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，70～74歲年齡組為高發(fā)人群[8]?；颊咴谄鸩〉谝荒耆菀准又睾腿硇头夯?。

絕大部分MG患者以眼外肌無力所致的對稱或非對稱性上瞼下垂或雙眼復(fù)視為首發(fā)癥狀，部分患者隨病程發(fā)展，病情逐漸加重，甚至嚴(yán)重威脅生命。因此，其治療原則和方案一直備受關(guān)注。膽堿酯酶抑制劑是治療MG 的有效藥物[9]，可增強神經(jīng)-肌肉接頭中乙酰膽堿和乙酰膽堿受體之間的相互作用，對眼肌型和全身型 MG 均有一定療效。但MG危象是這類藥物的相對禁忌證，乙酰膽堿酯酶抑制劑能增加氣道分泌物使氣道管理更加困難。類固醇皮質(zhì)激素被認(rèn)為是最有效的口服免疫抑制劑，被廣泛推薦為MG的一線治療[1-10]。大多數(shù)患者在使用類固醇皮質(zhì)激素前2周內(nèi)可感覺到癥狀改善[11]。約40%～50%的患者在服藥2～3周內(nèi)出現(xiàn)癥狀一過性加重并有可能誘發(fā)肌無力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴(yán)重或球部癥狀明顯的患者。長期服用糖皮質(zhì)激素可引起體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高等不良反應(yīng)，應(yīng)引起高度重視。使用糖皮質(zhì)激素期間必須嚴(yán)密觀察病情變化。非激素類免疫抑制劑在減少糖皮質(zhì)激素用量以及預(yù)防MG 復(fù)發(fā)中發(fā)揮著重要作用。此類藥物起效較慢，多于服用后3～6個月起效，1～2年可達(dá)全效，可使70%～90%的MG患者癥狀得到明顯改善。主要副作用包括骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道癥狀等。長期服用者，應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。

IVIg與血漿置換主要用于病情快速進(jìn)展，并被各國指南推薦，如肌無力危象、嚴(yán)重的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解[12]。IVIg通過多種途徑影響體液免疫和細(xì)胞免疫。IVIg可抑制抗自身抗體產(chǎn)生，干擾細(xì)胞因子和趨化因子，抑制補體的激活和膜攻擊復(fù)合物的形成。IVIg還能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞Fc受體的表達(dá)和功能，改變T細(xì)胞的活化、分化和效應(yīng)功能。因此，IVIg被認(rèn)為可以抑制補體級聯(lián)并與自身抗體競爭突觸后膜的結(jié)合位點，從而達(dá)到治療MG的目的[13]。IVIg與血漿置換頭對頭研究顯示療效相同，IVIg不良反應(yīng)更小，效費比更高，給藥更方便，不需要專業(yè)團(tuán)隊和設(shè)備配合，更易被臨床采用。但研究同樣顯示，IVIg與血漿置換相比，起效速度稍慢，改善程度稍低。根據(jù)以往經(jīng)驗，IVIg治療后4周內(nèi)不建議進(jìn)行血漿置換，這可能影響評價IVIg的效果。我國指南提及IVIg多于使用后5～10 d左右起效[5]，而中重度MG患者往往需要采用多藥聯(lián)合治療。為探究IVIg對中重度肌無力患者的治療效果，并避開激素等其他藥物對療效的干擾，該研究選擇治療后第7天作為IVIg治療效果的評估時間，這符合現(xiàn)實臨床中醫(yī)生常用的評價時間間隔；采用的IVIg劑量與國內(nèi)外最新指南推薦一致[14-15]。研究結(jié)果顯示，該組58例患者經(jīng)IVIg治療可快速改善患者癥狀、降低許氏評分，且起效較快，7 d即顯示明顯療效；初步亞組分析顯示，經(jīng)IVIg治療7 d時，不同病程、年齡以及是否有呼吸困難、咀嚼力弱、構(gòu)音障礙亞組間療效比較并無統(tǒng)計學(xué)差異。

IVIg被認(rèn)為是一種安全的療法，其不良反應(yīng)多輕微和短暫[16]。輸液反應(yīng)是IVIg最常見的副作用，包括惡心、低燒、頭暈、胸部緊迫感、疲勞、寒意等，可通過減慢或停止IVIg用藥進(jìn)行預(yù)防或減少輸注副作用[17-18]。該研究未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而中斷IVIg治療。因該研究為回顧性研究，病例中未記載不良反應(yīng)的原因，因此無法判定上述輕微不良反應(yīng)是否由IVIg引起。

本研究為單中心研究，入選例數(shù)有限，無法進(jìn)行更詳細(xì)的不同臨床特征亞組分析，對于一些許氏評分改善不顯著的患者，目前尚無更明確的治療共識推薦，一項單中心隨機對照研究顯示IVIg聯(lián)合利妥昔單抗較單用IVIg療效更好[19]。

綜上所述，IVIg治療全身型MG患者的短期療效顯著，起效快，安全性高，可快速改善全身型MG患者癥狀，可為其他治療措施爭取治療時機。