中央靜脈征在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化中的MRI特征及診斷價(jià)值

王偉柱 周衡 宋田 張星虎

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病[1]。MRI可客觀反映MS病灶以及表現(xiàn)正常的灰白質(zhì)的微觀病理改變，協(xié)助診斷、鑒別診斷、評(píng)價(jià)療效及判斷預(yù)后。目前廣泛應(yīng)用的2017年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)也強(qiáng)調(diào)了MRI的重要性[2]。

近年來MRI成像技術(shù)的進(jìn)步加深了臨床醫(yī)師對(duì)MS的認(rèn)識(shí)，2016年歐洲MS磁共振協(xié)作組(MAGNIMS)依據(jù)最新研究成果更新了MS的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。但在臨床實(shí)踐中，某些MS病例難以與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)及腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)相鑒別。有研究發(fā)現(xiàn)，MRI病灶的中央靜脈征(central vein sign，CVS)對(duì)診斷MS具有一定敏感性和相對(duì)特異性，可作為MS的診斷參考指標(biāo)之一[4]。CVS并非MS特有，也可見于血清AQP4-IgG陽性的NMOSD[5]、系統(tǒng)性自身免疫病[4]、CSVD[6]、Susac綜合征[7]、偏頭痛[8]等，但其出現(xiàn)CVS的陽性率低于MS。目前國內(nèi)有關(guān)MS患者CVS陽性率及分布特點(diǎn)尚未見報(bào)道。該研究通過總結(jié)作者醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者的CVS特征，并與CSVD及NMOSD患者比較，旨在探討CVS對(duì)MS診斷及鑒別診斷的意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性收集2017年01月至2019年03月北京天壇醫(yī)院收治的確診RRMS患者33例，NMOSD患者30例，CSVD患者26例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)RRMS患者符合2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)NMOSD患者符合2015年國際NMO診斷小組標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)CSVD患者符合《中國腦小血管病診治共識(shí)》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)臨床資料完整。排除診斷不明確及臨床資料不全患者。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集患者的年齡、性別、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評(píng)分及磁共振檢查資料。

1.2.2MRI檢查：使用Siemens Trio 3.0T MR 掃描，采用8通道頭線圈、SE序列和FSE序列，平掃行軸面T1WI、T2WI掃描，部分患者行軸面磁敏感加權(quán)像(SWI)掃描。參數(shù)設(shè)置：FLAIR-T1WI(TR 1980 ms，TE 9 ms)和FSE-T2WI(TR 4500 ms，TE 96 ms)層厚5 mm，層間距0.5 mm，矩陣512×512像素；SWI TR 36 ms，TE 20 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm。由兩名高年資神經(jīng)放射科醫(yī)生進(jìn)行閱片，對(duì)病灶數(shù)目、位置及是否存在CVS分別進(jìn)行分析，如有異議，則討論取得一致意見。(1)病灶位置：分為近皮層(病灶邊緣之一與皮層相接觸)、深部白質(zhì)、腦室旁(病灶邊緣之一與腦室相接觸)及幕下4類[11]。(2)CVS的定義：在T2加權(quán)像顯示為：1)低信號(hào)的細(xì)線或小點(diǎn)；2)可在至少兩個(gè)垂直的MRI平面中可見，且在至少一個(gè)平面中顯示為細(xì)線狀；3)表觀直徑<2 mm；4)部分或全部穿過病灶；5)位于病灶的中心(即距離病灶的邊緣大約等距，并且穿過病灶邊緣的部位不超過2個(gè))，無論病灶的形狀如何。(3)病灶的排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病灶在任何平面中的直徑<3 mm；2)病灶與另一個(gè)病灶融合(融合性病變)；3)病灶內(nèi)有多個(gè)不同的靜脈；4)病灶可見度低(由于運(yùn)動(dòng)或其他MRI相關(guān)偽影)[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率法及卡方檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線(ROC)分析CVS診斷MS的價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積、cut-off值及其敏感度和特異性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較RRMS、NMOSD及CSVD組患者的性別構(gòu)成、病程比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；CSVD患者年齡高于RRMS及NMOSD患者(P<0.01)，而RRMS及NMOSD兩組間年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。NMOSD組EDSS評(píng)分有高于RRMS組的趨勢(shì)但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 3組患者一般資料及臨床特征比較

2.2 MRI典型CVS表現(xiàn)RRMS患者CVS表現(xiàn)較其他疾病更為典型，表現(xiàn)為兩個(gè)垂直的MRI平面中分別可見點(diǎn)征及細(xì)線征，且位于病灶中央(圖1)。

A：軸位T2序列示左側(cè)側(cè)腦室前角旁長T2病灶，病灶中央短T2點(diǎn)征提示中央靜脈(箭頭所示)；B：矢狀位Flair序列顯示胼胝體旁高信號(hào)，其內(nèi)細(xì)線樣低信號(hào)為中央靜脈(箭頭所示)

2.3 各組CVS陽性率及分布比較具體結(jié)果見

表2 各組患者M(jìn)RI檢查CVS陽性率及分布比較

3組患者的中央靜脈征均多位于幕上，幕下相對(duì)少見。RRMS患者CVS多分布于腦室旁(50.9%)，深部白質(zhì)(20.7%)及近皮層(16.6%)次之，幕下較為少見(11.8%)。NMOSD患者CVS更多見于近皮層(50.0%)，而CSVD組CVS在近皮層、深部白質(zhì)、腦室旁的分布基本一致(26.3%～34.2%)。3組患者CVS分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P<0.01)。提示CVS位于腦室旁者RRMS的可能性較大。

2.4 ROC分析CVS陽性病灶診斷RRMS的ROC曲線下面積為0.850(95%CI：0.719～0.981，P<0.01)，cut-off值為16.5%時(shí)，即16.5%的病灶中發(fā)現(xiàn)CVS，此時(shí)診斷RRMS的敏感性為78.9%，特異性為91.3%。結(jié)果見圖2。

圖 2 CVS診斷RRMS的ROC分析結(jié)果

3 討論

該研究結(jié)果顯示，RRMS患者病灶內(nèi)出現(xiàn)CVS率為44.9%，且CVS的分布以腦室旁為主。這與北美MS影像檢查合作組共識(shí)聲明中的“中央靜脈征的發(fā)病率在腦室周圍和深部白質(zhì)病變中最高”的結(jié)論一致[4]。

20世紀(jì)初人們已發(fā)現(xiàn)MS病變內(nèi)存在中央靜脈。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，高場強(qiáng)和常規(guī)場強(qiáng)的MRI技術(shù)均可用于病灶內(nèi)中央靜脈的分析[6，12]，其中7.0T的MRI檢測(cè)CVS的效果更好，3.0T MRI經(jīng)過序列優(yōu)化亦能很好地顯示CVS。MS患者病灶中出現(xiàn)CVS的比例高于其他疾病，其原因與MS的病理生理機(jī)制有關(guān)。病理學(xué)研究[13]及超高場強(qiáng)MRI研究[14]表明MS的病變由中央靜脈向外發(fā)展。血管周圍間隙是淋巴細(xì)胞浸潤的好發(fā)部位，能引發(fā)炎癥反應(yīng)和髓鞘脫失，并導(dǎo)致靜脈周圍病變的離心擴(kuò)張[13]。與MS不同，星形細(xì)胞損傷是NMOSD最重要的發(fā)病機(jī)制，髓鞘損傷可能繼發(fā)于星形細(xì)胞病變[15]。靜脈較少參與NMOSD的病理生理過程，因此NMOSD的病灶中CVS的陽性率較低。CSVD是由各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[10]，如病變累及微小靜脈即可出現(xiàn)CVS，但陽性率低于MS[6，16]。

基于上述病理生理機(jī)制的差異，CVS可作為影像學(xué)標(biāo)記物，有助于MS的診斷及鑒別診斷。Cortese等[11]利用SWI研究18例RRMS患者、18例水通道蛋白4(AQP-4)抗體陽性的NMOSD患者以及25名健康對(duì)照，將RRMS和NMOSD患者分為病灶相對(duì)較少(病灶數(shù)量<11)及病灶相對(duì)較多(病灶數(shù)量≥11)兩組，ROC曲線分析顯示，在病灶數(shù)量較多的患者中CVS陽性率為54%時(shí)(cut-off值)是區(qū)分MS和NMOSD的最佳值，其敏感性為90%，特異性為100%，精確度達(dá)94%；但在病灶數(shù)量相對(duì)較少的患者中，CVS陽性率的cut-off值上升至80%，使結(jié)果的可靠性下降(敏感性50%，特異性93%，精確度88%)。該研究結(jié)果顯示，CVS陽性率cut-off值為16.5%時(shí)診斷RRMS的特異性較高，為91.3%，提示CVS有助于RRMS的診斷。

CSVD患者白質(zhì)病灶的數(shù)量會(huì)隨年齡的增加而增多，常出現(xiàn)在腦室周圍、深部白質(zhì)，與MS類似，導(dǎo)致此兩種疾病在影像學(xué)診斷中容易混淆。一項(xiàng)采用T2加權(quán)序列分析CSVD與原發(fā)進(jìn)展型MS(PPMS)和RRMS患者腦白質(zhì)病灶的橫斷面研究顯示，PPMS、RRMS和CSVD患者白質(zhì)病灶中出現(xiàn)CVS的比例分別為68.4%、74.3%和4.7%，3組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明CVS對(duì)鑒別MS和CSVD具有一定價(jià)值[17]。

該研究結(jié)果顯示RRMS病灶發(fā)生CVS的陽性率為44.9%。這與Sparacia等[16]報(bào)道的40.9%類似，低于Cortese等[11]報(bào)道的80%。隨著MS病程的延長，腦組織廣泛損傷可能導(dǎo)致氧攝取水平的下降，從而降低了超高視野下MRI上靜脈的出現(xiàn)率[18]。因此急性期病灶出現(xiàn)CVS的比例高于慢性期病灶。該研究中RRMS患者病程中位數(shù)為36個(gè)月，慢性期病灶較多，可能是CVS陽性率偏低的原因。此外，SWI對(duì)顯示低速的靜脈血流非常敏感，是CVS的首選檢測(cè)序列之一[16]。但該研究為回顧性研究，僅25例患者行SWI掃描，余64例患者通過T2加權(quán)序列判斷CVS，其敏感性低于SWI，也可能是導(dǎo)致CVS陽性率低的原因之一。

有文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)和RRMS患者中觀察到的CVS出現(xiàn)概率一致，因此CVS可作為一種早期診斷MS的影像學(xué)標(biāo)志物。此外，現(xiàn)行的2017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)需要寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OB)作為時(shí)間多發(fā)性的證據(jù)，考慮到腰椎穿刺的有創(chuàng)性及費(fèi)用，未來能否用CVS代替OB引起了研究者的興趣[19]，并正逐漸成為目前的研究熱點(diǎn)。

值得一提的是，雖然CVS對(duì)診斷MS的特異性很高，但敏感性為中等，在3.0T MRI中的敏感性更低。該研究33例診斷明確的MS患者進(jìn)行3.0T MRI掃描，有9例未發(fā)現(xiàn)CVS，因此CVS陰性不能排除MS的診斷[19]。

綜上所述，CVS是MS特征性的影像表現(xiàn)之一，在MS病灶中其陽性率高于CSVD及其他炎性脫髓鞘病，提示CVS可作為臨床上MS診斷和鑒別診斷的輔助手段之一，但CVS不具有特異性，仍需結(jié)合患者的癥狀、體征及其他輔助檢查進(jìn)行綜合判斷。限于納入病例數(shù)較少，且為回顧性研究，未能對(duì)所有患者進(jìn)行T2*、SWI等判斷CVS更敏感序列的掃描，未納入CIS患者，無法判斷CVS是否可以作為早期診斷MS的影像學(xué)標(biāo)志物，因此有關(guān)MS患者CVS發(fā)生的確切概率以及診斷MS的確切價(jià)值尚需進(jìn)行前瞻性研究，并實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的包括T2*、SWI在內(nèi)的多模式掃描。