預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的用藥規(guī)律探討

林黃果，劉城鑫，高宇浩，鐘亮環(huán)，陳創(chuàng)榮，蔡彥

[1.廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院），廣東廣州510120；2.廣東省中醫(yī)急癥研究重點實驗室，廣東廣州510120；3.廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥防治傳染病重點研究室，廣東廣州510120；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510006]

感冒是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，多見于老人、兒童、體弱者，一年四季均可發(fā)生，尤其在季節(jié)交替、寒暖失常之時多發(fā)。感冒常因起居不慎、冷熱不調(diào)、過度疲勞等致使人體腠理疏松，衛(wèi)氣不固，外邪侵襲人體而發(fā)病[1]。感冒相當于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“上呼吸道感染”，因流行性不同可分為普通感冒和流行性感冒（流感），大部分屬于病毒性感染，少部分為細菌性感染[2]。普通感冒俗稱“傷風(fēng)感冒”。流行性感冒俗稱“時行感冒”，一般比普通感冒嚴重，無論青壯年，或年老體弱者，皆為易感人群[3]。身體抵抗力下降是感冒發(fā)生的主要原因，其發(fā)病呈自限性，但發(fā)生率較高。感冒是多種疾病的誘因，與咳嗽、哮喘、水腫等多種疾病的病情發(fā)展與惡化有關(guān)[4]，若失治、誤治，容易引發(fā)其他疾病，如咽喉炎、鼻竇炎、中耳炎，甚至膿胸、心包炎等[5]。故防治感冒是避免其他疾病發(fā)生的重要有效手段，也是降低醫(yī)療成本最為經(jīng)濟的措施，可體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”思想。中醫(yī)預(yù)防感冒有著深厚的理論基礎(chǔ)[6]。基于“治未病”理論[7]，中醫(yī)預(yù)防醫(yī)學(xué)指導(dǎo)人們外避虛邪賊風(fēng)，內(nèi)保精神內(nèi)守，培護正氣，提前服用藥物，避免邪氣入侵或減輕發(fā)病癥狀及預(yù)防疾病的傳變，即《黃帝內(nèi)經(jīng)》所說的“正氣存內(nèi)，邪不可干”。感冒具有常見性、普遍性的特點，通過一些簡單科學(xué)的方式，包括服用中藥復(fù)方等可達到預(yù)防的作用[8]?；诖苏J識，本研究收集國家專利數(shù)據(jù)庫收錄的預(yù)防感冒的中藥復(fù)方，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺進行方藥規(guī)律分析，以期為進一步運用中藥預(yù)防感冒、增強機體抵抗力提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源本研究納入的資料均來源于國家專利數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020年6月公布的具有預(yù)防感冒作用的中藥復(fù)方。該數(shù)據(jù)庫所收錄之中藥復(fù)方，均為經(jīng)臨床實踐或藥理實驗證實有效的專利。登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)頁（http://www.cnipa.gov.cn/），進入“專利檢索及分析系統(tǒng)”，運用高級檢索功能，設(shè)置“摘要=預(yù)防感冒”AND“關(guān)鍵詞=中藥”，再由專人逐一閱讀專利說明書內(nèi)容，根據(jù)納入與排除標準，篩選出符合本研究的中藥復(fù)方專利。錄入Microsoft Excel的內(nèi)容包括專利名稱、中藥復(fù)方組成、劑型等。

1.2 納入與排除標準納入的相關(guān)專利的說明書摘要中，明確指出該中藥復(fù)方具有預(yù)防感冒的作用，且為內(nèi)服方，包括湯劑、散劑、膏劑、顆粒劑、片劑等；排除飲品類專利、食品類專利，以及外用方如足浴方、香包等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理根據(jù)《中華人民共和國藥典》（一部）[9]對錄入的中藥名稱進行規(guī)范化，如將苦梗錄入為桔梗、菖蒲錄入為石菖蒲、川穹錄入為川芎、茅草根錄入為白茅根等。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘方法將納入的中藥復(fù)方分別錄入Microsoft Excel中，并根據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)范化處理原則進行規(guī)范化處理，最后將規(guī)范化的數(shù)據(jù)分別錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），并執(zhí)行頻數(shù)統(tǒng)計、藥物關(guān)聯(lián)分析、內(nèi)在核心組合及新方分析等功能[10]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)統(tǒng)計共納入68首預(yù)防感冒的專利中藥復(fù)方，包含232味中藥，其中用藥頻次居前10位的中藥為甘草、金銀花、黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、茯苓、板藍根、桔梗、當歸、生姜等。其中頻次≥6次的中藥共27味，結(jié)果見表1。

表1 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方中頻次≥6次的中藥分布Table 1 Distribution of herbs with the medication frequency being or over 6 times in the patent Chinese medicine compounds for preveting cold

2.2 藥對組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析根據(jù)Apriori算法，一般將支持度設(shè)置在0.1~0.2之間，當支持度較低時，更能全面顯示藥物之間的規(guī)律[11]，故本研究將支持度設(shè)為0.1，置信度設(shè)置為0.65。根據(jù)以上參數(shù)設(shè)置，由“組方規(guī)律”分析得出支持度≥0.1的藥物組合共17對，頻次居前的為“黃芪-白術(shù)”“黃芪-防風(fēng)”“甘草-茯苓”“白術(shù)-防風(fēng)”等，結(jié)果見表2。置信度≥0.65的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則依次為“白術(shù)，防風(fēng)→黃芪”“黃芪，防風(fēng)→白術(shù)”“枸杞子→甘草”“連翹→金銀花”等，結(jié)果見表3。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示見圖1。

圖1 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度≥0.1，置信度≥0.65）Figure 1 Network diagram for the results of the herbal association rules in the patent Chinese medicine compounds for preventing of cold（support≥0.1，confidence≥0.65）

表2 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的藥物組合分析（支持度≥0.1）Table 2 Analysis of herbal combinations in the patent Chinese medicine compounds for preventing cold（support≥0.1）

表3 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.65）Table 3 Analysis of herbal association rules in the patent Chinese medicine compounds for preventing cold（confidence≥0.65）

2.3 核心組合及新方當設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為2時，得出的核心組合及新方組合規(guī)律比較符合臨床實際[12]，預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的核心組合及新方組合見表4、表5、圖2。

圖2 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的新方組合的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 2 Network diagram for the new candidate recipes of the patent Chinese medicine compounds for preventing cold

表4 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的核心組合Table 4 Core herbal combinations in the patent Chinese medicine compounds for preventing cold

表5 預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的新方組合Table 5 New candidate recipes of the patent Chinese medicine compounds for preventing cold

3 討論

3.1 用藥頻數(shù)分析納入本研究的預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方中，藥物頻次居前的中藥有甘草、金銀花、黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、茯苓、板藍根、桔梗、當歸、生姜等，其中的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)為玉屏風(fēng)散的組成藥物。玉屏風(fēng)散是扶正祛邪、尤以扶正為主的代表方，具有預(yù)防感冒的作用[13]，多用于治療肺氣虛證[14]。頻次最高的甘草，既具有補氣健脾之功，又能調(diào)和諸藥，現(xiàn)代藥理證實甘草具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用，多與桔梗、桂枝等相配伍[15]。頻次居第2位的金銀花，可清熱解毒，具有抗流感病毒、抗呼吸道合胞病毒、抗皰疹病毒等作用[16]。其他藥物如人參、茯苓可與白術(shù)、甘草組合而成四君子湯，具有補氣健脾固表功效；當歸、枸杞子、大棗、黃精可補血養(yǎng)陰；板藍根、連翹、柴胡、菊花可清熱瀉火解毒；生姜、荊芥、桂枝、紫蘇葉能疏散風(fēng)寒。故預(yù)防感冒專利中藥復(fù)方的總體組方原則為祛邪扶正，祛邪可采用疏風(fēng)清熱、瀉火解毒，或疏風(fēng)散寒、宣肺解表之法；扶正可采用益氣固表、養(yǎng)血滋陰之法，尤以益氣為核心[17]。

3.2 藥對組合及關(guān)聯(lián)規(guī)律分析先天體弱和久病體虛者，抗病能力低下，更容易誘發(fā)呼吸道疾病，故通過扶正固本，增強機體抗病能力，防止病原體的入侵是預(yù)防感冒的關(guān)鍵[18]。藥物組合如“黃芪-白術(shù)”“黃芪-防風(fēng)”“白術(shù)-防風(fēng)”及藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則如“白術(shù)，防風(fēng)→黃芪”“黃芪，防風(fēng)→白術(shù)”等，其中所含的藥物均為玉屏風(fēng)散的組成藥物。玉屏風(fēng)散是中醫(yī)扶正固表的經(jīng)典方，是臨床上防治氣虛衛(wèi)外不固，易反復(fù)感冒的一劑良方，可提高人體免疫功能。方中黃芪內(nèi)能補益脾肺之氣，外能固表抵御風(fēng)邪；白術(shù)健脾胃、溫分肉，培土以寧風(fēng)。黃芪與白術(shù)合用，可使脾氣足而肺氣充，氣旺表實。防風(fēng)走表而散風(fēng)邪，兼引藥達腠理。防風(fēng)得黃芪以固表，則外有所衛(wèi)；防風(fēng)得白術(shù)以固里，則內(nèi)有所據(jù)。此三藥配伍，托里固表，充養(yǎng)肺氣，使玄府閉合有度，衛(wèi)氣防御能力增強，發(fā)揮預(yù)防感冒之功效，對于體弱表虛易患感冒的人群尤為適宜。

在外邪侵犯人體漸而未深，微而未甚，機體尚未發(fā)病之時，可借助藥物的力量，將邪氣祛除體外，減輕發(fā)病癥狀及預(yù)防疾病的傳變[19]。防微杜漸亦屬中醫(yī)藥預(yù)防感冒的重要途徑和特色。本研究中的藥物組合“金銀花-連翹”“金銀花-板藍根”“金銀花-薄荷”等為疏風(fēng)清熱類藥物組合。金銀花性甘寒質(zhì)輕清，氣味芳香疏透可祛邪，具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱作用，可用于各種熱性病。金銀花所含綠原酸類化合物具有廣譜抗菌作用[20]，其提取物有一定的抗流感病毒作用[21]。以金銀花、連翹為君藥的銀翹散為“辛涼平劑”，是治療風(fēng)溫初起之常用方。研究[22]發(fā)現(xiàn)，銀翹散可通過提高上呼吸道局部黏膜免疫功能，達到防治上呼吸道感染的作用。板藍根具有清熱解毒、涼血利咽之功效，適用于外感風(fēng)熱或溫病初起等熱性疾病的治療。板藍根可同時靶向作用于病毒和宿主，通過抑制流感病毒的侵入和復(fù)制從而“直接抗病毒”，同時抑制病毒誘導(dǎo)的宿主過度炎癥應(yīng)答[23]。金銀花、板藍根相須為用，可增強清熱解毒、疏風(fēng)利咽的功效。薄荷味辛而性涼，功善疏散上焦風(fēng)熱，屬辛涼解表藥中最佳的宣散表邪之品，兼可芳香辟穢，清利咽喉，常用于防治夏令感受暑濕穢濁之氣。薄荷的主要成分薄荷醇、胡椒烯酮具有解熱鎮(zhèn)痛的作用[24]。薄荷佐金銀花，可增強疏風(fēng)清熱之力。

3.3 內(nèi)在核心組合及新方分析核心組合1“杏仁，枇杷葉，貝母（包括川貝母與浙貝母）”均為止咳化痰的中藥，其中枇杷葉苦平，歸肺、胃經(jīng)，能清肺化痰、下氣止咳。核心組合7則為玉屏風(fēng)散的組成藥物去防風(fēng)，另取枇杷葉苦降肺氣，適用于表虛易感風(fēng)熱之患者。由此2個組合衍化而成的新方1（杏仁，枇杷葉，貝母，黃芪，白術(shù)），可在扶正祛邪、益氣固表的同時兼能化痰止咳，清解肺熱。新方1亦較為平和，可適用于多數(shù)感冒患者。

核心組合2中，當歸甘溫，長于補血，有抑菌、調(diào)節(jié)機體免疫作用[25]；枸杞子甘平，為平補腎精、養(yǎng)肝血之品；杜仲甘溫，以補益肝腎、強身健骨見長，可增強體質(zhì)，補先天之本。當歸、枸杞子、杜仲3藥合用，具有生精壯水，補益氣血的功效。核心組合8中的甘草味甘能補虛，歸脾胃經(jīng)，能補脾胃不足而益中氣；酸棗仁味甘，入肝經(jīng)而益肝血。脾屬土，肺屬金，脾土旺盛可滋生肺金，肺氣充足則衛(wèi)外功能加強，自能預(yù)防感冒。由核心組合2和核心組合8衍化而成的新方2（當歸，枸杞子，杜仲，甘草，酸棗仁）適用于氣血不足之感冒患者。

核心組合3即為玉屏風(fēng)散的組成。核心組合9中的羌活辛溫發(fā)散，氣味濃烈，有較強的散表寒、祛風(fēng)濕之功，與防風(fēng)配伍，適用于外感風(fēng)寒夾濕較重者；龍膽苦寒，功善清熱燥濕，瀉肝膽火，現(xiàn)代藥理研究[26]表明，龍膽水提物具有明顯的抗炎、解熱作用。由核心組合3和核心組合9衍化而成的新方3（黃芪，防風(fēng)，白術(shù)，羌活，龍膽），以玉屏風(fēng)散扶正固本，以羌活、龍膽祛風(fēng)散寒、清熱燥濕，本方對正虛不甚，邪氣夾雜的感冒患者尤宜。

核心組合4中，藿香辛溫芳香，外散在表之風(fēng)寒，內(nèi)化在里之濕滯，又能辟穢和中，配伍黃芪、白術(shù)，適用于易感暑濕者的預(yù)防[27]。核心組合10中，白芷辛溫發(fā)散，可加強藿香散寒祛濕作用，兼能燥濕化濁，取藿香正氣散之意；山白菊臨床常用于治感冒發(fā)熱。由核心組合4和核心組合10衍化而成的新方4（黃芪，藿香，白術(shù)，白芷，山白菊）適用于預(yù)防夏季感寒傷濕，脾胃失和或感受山嵐瘴氣之病癥。

核心組合5中，川芎活血祛瘀，茯苓利水滲濕，梔子清熱瀉火解毒，是祛邪之組合，可針對“瘀、濕、火、熱”等內(nèi)外病邪。核心組合11以肉桂溫陽，人參補氣，佐茯苓健脾，是扶正之組合。由核心組合5與核心組合11衍化而成的新方5（川芎，茯苓，梔子，肉桂，人參）適用于氣虛、陽虛為本，同時素體又有瘀血、水濕、火熱等病邪內(nèi)生患者的感冒預(yù)防。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“冬不藏精，春必病溫”。陰虛體質(zhì)之人，陰精虧虛，則易感受溫熱之邪[28]。溫熱之邪極易傷津，導(dǎo)致發(fā)熱和陰津損傷。燥為秋季主氣，燥邪傷人，多從口鼻而入，侵犯肺衛(wèi)，而燥性干澀，易傷津液，多形成肺燥。立秋之后，易感風(fēng)燥之邪。故防治風(fēng)燥感冒，重在滋陰潤燥[19]。核心組合6中的知母主入肺經(jīng)，甘苦性寒質(zhì)潤，甘寒能滋肺陰、潤肺燥，苦寒能清肺熱，既用于肺熱咳嗽，又用于陰虛燥咳；蘆根性味甘寒，質(zhì)輕中空，既能宣上焦以清肺氣，又能生津止渴，清熱而不傷正，生津而不斂邪，故可用治熱病傷津口渴；一枝蒿味辛微苦、性微濕，有祛風(fēng)解表之效，現(xiàn)代藥理研究證實其具有較好的消炎、抗病毒及退熱作用[29]。核心組合12中的天冬、麥冬兩藥作為傳統(tǒng)經(jīng)典藥對，能養(yǎng)肺陰，清肺熱，潤燥生津，廣泛應(yīng)用于陰虛肺燥有熱之證，常與蘆根合用可顧護陰液。由核心組合6和核心組合12衍化而成的新方6（知母，蘆根，一枝蒿，麥冬，天冬），以扶正為主，具有良好的滋養(yǎng)津液作用，使陰長而陽充，邪氣自退，適用于氣陰虧虛者的感冒預(yù)防。

4 小結(jié)

本研究搜集國家專利數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于預(yù)防感冒的中藥復(fù)方，運用中醫(yī)傳承輔助平臺進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析，得出預(yù)防感冒的高頻藥物、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和新方組合。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，中藥復(fù)方預(yù)防感冒以扶正祛邪為法，扶正以玉屏風(fēng)散、四君子湯為主，亦可采用養(yǎng)血滋陰溫陽等法；祛邪以板藍根、金銀花、連翹等疏風(fēng)清熱之品為主，亦可采用疏散風(fēng)寒、燥濕化痰、活血利水等法。由核心組合衍化而成的新方，分別適用于不同的目標人群，運用時應(yīng)遵循三因制宜的原則，辨證處方。本研究納入的中藥復(fù)方均為經(jīng)臨床研究或藥理實驗證實有效，經(jīng)國家知識產(chǎn)權(quán)局審查公開的專利，具有嚴謹、新穎的組方思路，故本研究結(jié)果具有一定的參考作用。但本研究采用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)只能發(fā)現(xiàn)復(fù)方的共性規(guī)律，不能對特質(zhì)性的內(nèi)容做出總結(jié)。此外，由于復(fù)方中藥的具體用量未完全公開，故未能對復(fù)方的中藥用量做進一步挖掘分析。本研究中根據(jù)內(nèi)在隱性規(guī)律生成的新方，尚需臨床進一步驗證。