CalliSpheres載藥微球子宮動脈栓塞術(shù)治療宮頸癌的療效評價

高煒，鄒強，廖軍，邢文閣，楊雪玲，倪虹*

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，中晚期患者可發(fā)生致命性陰道出血，臨床對癥處理一般先予以陰道填塞，而后短期內(nèi)進行手術(shù)、化療或放療[1,2]。但陰道填塞壓迫止血往往不充分牢靠，子宮動脈栓塞術(shù)作為一種療效確切的微創(chuàng)治療方式，通過阻斷宮頸腫瘤供血動脈，不僅可以迅速止血，穩(wěn)定患者血壓，避免失血性休克，同時腫瘤因缺血缺氧繼發(fā)壞死進而控制腫瘤生長速度。經(jīng)腫瘤供血動脈灌注化療則可使腫瘤局部的化療藥物濃度數(shù)倍提高。目前，通過提高腫瘤組織局部化療藥物濃度，延長腫瘤細(xì)胞與藥物灌注作用時間，對于控制局部晚期的實體腫瘤已取得較好效果[3,4]，將化療藥物灌注與栓塞結(jié)合起來的腫瘤供血動脈化療栓塞術(shù)已經(jīng)在多種富血供性實體腫瘤中廣泛應(yīng)用[5,6]。CalliSphere載藥栓塞微球為一種新型顆粒栓塞劑[7]，通過微球表面電荷吸附作用實現(xiàn)藥物加載，在局部栓塞腫瘤供血動脈同時，緩慢釋放所吸附藥物，于腫瘤局部維持一定藥物濃度，殺傷腫瘤效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)栓塞微球，而患者全身循環(huán)化療藥物濃度水平較低，毒副反應(yīng)較傳統(tǒng)靜脈化療明顯減少[8,9]。本文就表阿霉素載藥微球治療局部晚期宮頸癌的療效進行探索。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年2月至2018年9月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入科收治的宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診的原發(fā)性宮頸癌；FIGO分期IIb-IVb；如有陰道出血，記錄出血持續(xù)時間及出血量（出血量計算方式：墊前稱量記錄尿墊凈重，換墊時稱量記錄含血尿墊重量，含血墊重-墊凈重＝失血量重，失血量重÷1.05＝出血毫升數(shù)，更換1次，記錄1次）；PS＜2；年齡＜70歲；骨髓功能正常（白細(xì)胞＞3×109/L，血小板＞100×109/L）；肌酐清除率＞40 mL/min；肝功能正常；無化療及放療史，無心血管疾患。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他部位原發(fā)性腫瘤；有精神疾患。

經(jīng)篩選，符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者48例，均經(jīng)病理學(xué)確診。年齡為25～69歲，平均49歲；其中Ⅱb期18例，Ⅲa期5例，Ⅲb期19例，Ⅳb期6例；病理分型為鱗癌35例，腺癌9例，腺鱗癌4例。隨機數(shù)字分配法分為：普通微球子宮動脈栓塞+表阿霉素子宮動脈灌注化療組24例（A組）；表阿霉素載藥微球子宮動脈化療栓塞組24例（B組），兩組患者的臨床資料見表1。

表1 患者臨床基本資料%（例）Tab.1 Thebasic clinical characteristics%（case）

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方式 在局麻下，采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，4F豬尾管（terumo，日本）導(dǎo)管端置于腹主動脈下端行盆腔血管造影，再以RH導(dǎo)管代替豬尾管，導(dǎo)管端置于左側(cè)髂內(nèi)動脈，微導(dǎo)管選擇至左側(cè)子宮動脈造影，以明確腫瘤血供情況及有無異常動脈交通支。A組以表阿霉素10 mg/m2灌注化療后，繼以300～500μm海藻酸鈉微球進行栓塞，直至再次造影無腫瘤染色為止。B組以300～500μm CalliSpheres載藥微球（載表阿霉素40 mg）進行栓塞，直至再次造影無腫瘤染色為止。導(dǎo)管換至右側(cè)，治療步驟同左側(cè)（見圖1），3周后重復(fù)上述治療。

圖1 宮頸癌載藥微球動脈化療栓塞術(shù)中圖 紅色箭頭指腫瘤病灶A(yù)：左側(cè)子宮動脈栓塞術(shù)前 可見腫瘤染色明顯B：左側(cè)子宮動脈栓塞術(shù)后 可見腫瘤染色基本消失C：右側(cè)子宮動脈栓塞術(shù)前 可見子宮動脈參與腫瘤供血D：右側(cè)子宮動脈栓塞術(shù)后未見腫瘤染色Fig.1 Intraoperativepictureof drug-loaded microsphereartery chemoembolization for cervical cancerA:the left uterine artery embolization:visible tumor staining before embolization；B:left uterine artery embolization:tumor staining disappeared after embolization；C:right uterine artery embolization:right uterine artery was involved in tumor blood supply；D:no tumor staining after embolization(red arrow on angiography)

1.2.2 療效評價 所有患者分別于術(shù)前及治療2周期后進行評價：（1）對于術(shù)前存在陰道出血的患者，從手術(shù)當(dāng)天起，記錄術(shù)后陰道出血持續(xù)時間；（2）根據(jù)婦科檢查、B超及CT檢查判斷治療效果，以腫瘤縮小率（長×寬×高×0.5233×100%）評價療效。按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，完全緩解（complete remission，CR）指肉眼觀腫瘤完全消失，且無新病灶；部分緩解（partial remission，PR）指腫瘤縮小≥50%，且無新病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）指腫瘤縮?。?0%，無新病灶；病情進展（progressive disease，PD）指腫瘤無縮小或有新病灶出現(xiàn)。以客觀緩解率（ORR＝CR+PR+SD）計算臨床有效率。

1.2.3 不良反應(yīng) 從手術(shù)當(dāng)天起，記錄患者術(shù)后腹痛及骨髓抑制情況，按WHO急性及亞急性毒性表現(xiàn)及分級標(biāo)準(zhǔn)評定[11]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血控制情況

兩組患者陰道出血均減少。普通微球組術(shù)后出血持續(xù)時間為（6.0±1.5）d，載藥微球組為（3±0.8）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 治療效果

A組的24例患者，3例（12.5%）CR，6例（25%）PR，11例（45.8%）SD，4例（16.7%）PD；B組的24例患者，6例（25%）CR，12例（50%）PR，5例（20.8%）SD，1例（4.2%）PD。兩組ORR比較，A組為83.8%，B組為95.8%，而B組的完全緩解率和部分緩解率均明顯高于A組，P＜0.05，見表2。

表2 患者治療后腫瘤縮小率%（例）Tab.2 Tumor regression rate after treatment%(case)

2.3 副反應(yīng)

經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)后常見的不良反應(yīng)常包括腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等；載藥微球治療組患者副反應(yīng)較普通微球組患者少，僅有8例患者發(fā)生腹痛，而普通微球組患者較之癥狀多而嚴(yán)重。腹痛：兩組患者均出現(xiàn)腹痛，VAS評分普通微球組（8±2）分，載藥微球組（3±1）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；骨髓抑制：普通微球組出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少45.8%（11例），嚴(yán)重血小板減少25%（6例）及貧血8.3%（2例），載藥微球組無骨髓抑制發(fā)生；惡心嘔吐：普通微球組25%（6例），載藥微球組無此反應(yīng)，詳見表3。

表3 患者治療后副反應(yīng)%（例）Tab.3 Adversereactionsafter treatment%(case)

3 討論

CalliSpheres載藥栓塞微球是新型栓塞顆粒，由于其特殊結(jié)構(gòu)，在栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤局部缺血壞死同時，可以緩慢釋放化療藥物，在腫瘤局部維持化療藥物較高濃度，起到更好的殺傷腫瘤的作用。目前，CalliSpheres載藥栓塞微球已經(jīng)在肺癌、肝癌等治療中得到應(yīng)用并取得較好的治療效果[12～14]。在肝癌治療中，以CalliSpheres載藥栓塞微球進行肝動脈化療栓塞術(shù)后6個月載藥微球組腫瘤客觀反應(yīng)率（OR）顯著高于對照組，腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，而術(shù)后并發(fā)癥兩組無顯著性差異[8]；因腹膜后肉瘤以載藥微球進行腫瘤供血動脈栓塞術(shù)，亦取得明顯效果。

宮頸癌患者因腫瘤血管豐富，極易出血，且腫瘤常常向上、向下及周圍擴散，而宮頸癌周圍組織內(nèi)血管豐富，加重了宮頸癌的出血傾向。子宮動脈化療或栓塞術(shù)治療宮頸癌出血有一定療效[15]。Ikeda等[16]對比宮頸癌患者行子宮動脈灌注化療及普通微球子宮動脈栓塞術(shù)的療效，結(jié)果為普通微球子宮動脈化療栓塞術(shù)療效優(yōu)于單純動脈灌注化療，患者雖有腹痛，但無骨髓抑制等副作用。在本研究中，普通微球組出現(xiàn)了骨髓抑制，可能因為所用化療藥物劑量較參考文獻高的原因。而載藥組將子宮動脈灌注化療及腫瘤供血動脈栓塞術(shù)結(jié)合，采用新型載藥微球加載化療藥物表阿霉素40 mg，15～30 min的載藥率是36 mg，在體內(nèi)緩慢釋放，結(jié)合半衰期，到20 d左右釋放50%，也就是18 mg。相對于普通微球組的短時間大劑量灌注化療藥物，載藥微球通過使化療藥物在腫瘤部位持續(xù)緩慢釋放的過程，使治療更有效而副作用明顯下降。結(jié)果表明，CalliSpheres載藥栓塞微球組客觀有效率高于普通微球組，其中完全緩解率及部分緩解率均明顯高于對照組，術(shù)后陰道出血時間明顯縮短，而無骨髓抑制等副反應(yīng)。腹痛在載藥組也是比較輕微，雖然載藥組術(shù)所用的栓塞劑量似乎少于普通微球組，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究載藥組CR的反應(yīng)率達到25%，體現(xiàn)出阻斷腫瘤供血動脈對于腫瘤極大的殺傷效果，同時，化療藥物在腫瘤局部緩慢持續(xù)釋放形成較高濃度的化療藥物環(huán)境，相對于一次性大劑量化療藥物灌注更能有效殺傷腫瘤。

總之，載藥CalliSpheres用于中晚期宮頸癌的治療可以獲得良好的收益，與傳統(tǒng)的TACE相比，有其明顯的優(yōu)勢。結(jié)論仍需大量的隨機對照實驗證實。