乳腺癌生存結(jié)果性別差異與腫瘤亞型的關(guān)系

張莉 廖夢迪 鄒爾夏 李晶

男性乳腺癌(MBC)是一種不常見的疾病，占所有乳腺癌(BC)的不到1%，約占所有男性癌癥的0.2%[1-2]。與女性乳腺癌(FBC)的發(fā)病率相比，在過去的30年里，MBC的發(fā)病率穩(wěn)步上升[3-5]。這種疾病的發(fā)病率很低，導(dǎo)致人們對其病因、生物學(xué)行為和治療只有膚淺的了解。MBC的預(yù)后因素、流行病學(xué)因素和行為均不同于女性[3]。MBC和FBC病人的死亡率和存活率都得到了顯著改善，但FBC比MBC取得了更大的進(jìn)步[6-7]。由于MBC較少，目前還不可能進(jìn)行隨機(jī)試驗，而且大多數(shù)信息都來自回顧性研究。有研究發(fā)現(xiàn)，MBC不僅與較差的預(yù)后相關(guān)，而且表現(xiàn)出更晚期、更高齡的診斷、不適當(dāng)?shù)姆制?、更多的合并癥以及更具侵襲性的腫瘤生物學(xué)[8-10]。還有研究表明，單核細(xì)胞數(shù)與存活率之間沒有關(guān)聯(lián)，并表明病人性別不會影響死亡率[11-13]。因此，對于BC病人性別與預(yù)后之間的關(guān)系尚無共識。鑒于治療策略和病人管理依賴于預(yù)后變量，我們利用美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)項目的數(shù)據(jù)，分析每種腫瘤亞型與總生存率(OS)和乳腺癌特異性死亡率(BCSM)的關(guān)系。

材料與方法

一、數(shù)據(jù)來源與研究設(shè)計

我們從國家癌癥研究所的SEER項目中獲得了2010～2012年間的數(shù)據(jù)。SEER從2010年開始收集有關(guān)HER2狀態(tài)的信息。我們提取了2010～2012年間診斷的所有侵襲性BC病例的數(shù)據(jù)，選擇HOR和HER2狀態(tài)已知的病例。人口學(xué)變量包括確診時的年齡(<35歲，35～49歲，50～64歲，>65歲)和種族(白人，黑人，其他)。腫瘤特征包括分期(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，未知)，分級(高分化，中分化，低分化，未分化，未知)，T分期(T0/T1，T2，T3，T4，NA)，N分期(N0，N1，N2，N3，NX，NA)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M0，M1，NA)，偏側(cè)性(右，左，配對，雙側(cè)，未知)，HoR和HER2狀態(tài)(陽性，陰性，交界性，未知)。治療特點包括接受放射治療(否、是、未知)。根據(jù)乳腺亞型變量將腫瘤亞型分為HoR陽性/HER2陰性、HoR陽性/HER2陽性、HoR陰性/HER2陽性和三陰性(TN)亞型。研究的兩個主要結(jié)果是OS和BCSM?；盍顟B(tài)在SEER數(shù)據(jù)集中被記錄為“活著”或“死亡”。使用SEER數(shù)據(jù)庫中的“隨訪完成月”選項計算每個病人的生存時間(以月為單位)。OS是通過比較研究結(jié)束時還活著的男性和女性或最后一次隨訪時還活著的男性和女性來確定。BCSM是通過將死因為BC的男性和女性與研究結(jié)束時活著的男性和女性、死于其他原因的男性和女性或最后一次隨訪時還活著的男性和女性進(jìn)行比較來確定。沒有存活時間的病例被歸類為未知病例，并從研究中刪除。

二、數(shù)據(jù)分析

采用χ2檢驗或費舍爾精確檢驗，比較男女病人的人口學(xué)特征、癌癥相關(guān)特征和治療相關(guān)特征。在每個變量中，數(shù)據(jù)未知的病人被排除在比較分析之外。進(jìn)行配對亞組分析。用Kaplan-Meier 分析OS和BCSM的生存概率。亞組間變量比較采用對數(shù)秩檢驗。使用單變量和多變量Cox比例風(fēng)險回歸得到HR及其相應(yīng)的95%可信區(qū)間，并顯示估計的相對風(fēng)險的強度；這些方法被用于建模潛在協(xié)變量與OS或BCSM之間的關(guān)系。所有統(tǒng)計分析用SPSS19.0(IBM Corporation，Armonk，NY)進(jìn)行，所有生存概率圖表用GraphPad Prism 6.0繪制。雙側(cè)P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.病人特征:在2010～2012年間，共有1 516例MBC和180 298例FBC病人符合條件。我們排除了710例生存時間被歸類為未知的病人，共有1 339例MBC和162 448例FBC病人獲得了腫瘤亞型信息，并納入了這項研究。兩組病人人口統(tǒng)計學(xué)、癌癥特征、治療方法和預(yù)后方面的差異見表1。59.5%的多發(fā)性骨髓瘤病人在診斷時≥65歲。男性更有可能是黑人，并且處于更晚期(每個P<0.01)。不同性別的腫瘤生物學(xué)特征也有顯著差異。MBC分級低、體積大、淋巴結(jié)多、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性(P<0.05)。男性接受輻射的可能性也低于女性(P<0.01)。

表1 男性和匹配的女性乳腺癌病人的特征(例，%)

2.MBC和FBC腫瘤亞型對OS的影響:使用Kaplan-Meier分析來確定基于性別的分組中的OS。繪制了四個亞組的個體生存曲線(圖1)。正如預(yù)期的那樣，男性病人的生存率低于女性病人(P<0.01)。令人意外的是，分層分析顯示，激素受體(HoR)陰性/HER2陽性組的MBC和FBC病人的生存率相似，而在其他組中，F(xiàn)BC病人的OS優(yōu)于MBC病人(P<0.01)。我們根據(jù)Kaplan-Meier結(jié)果進(jìn)行單因素和多因素分析。單因素分析顯示，初診年齡、性別、種族、腫瘤分級、偏側(cè)、腫瘤分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、HER2狀態(tài)和放射史均與OS顯著相關(guān)(P<0.05)。采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。以上因素均為獨立預(yù)后因素(表2)，包括初診年齡(50～64歲，危險比(HR)=1.678(1.391，2.024)；≥65，HR=3.772(3.133，4.541))、性別(HR=0.923(0.778，1.095))、種族(黑人，HR=1.34(1.275，1.408))、分級(中度分化，HR=1.139(1.062，1.221))；低分化，HR=1.902(1.774，2.04)；未分化，HR=2.037(1.673，2.48)；腫瘤分期(Ⅱ，HR=1.134(1.047，1.229)；Ⅲ，HR=2.862(2.606，3.143)；Ⅳ，HR=2.405(2.165，2.672)；腫瘤大小(T2，HR=1.628(1.513，1.752)；T3，HR=2.296(2.134，2.47)；T4，HR=1.875(1.712，2.053)，結(jié)節(jié)期(N1，HR=1.133(1.078，1.919)，N2，HR=1.183(1.093，1.28)；N3，HR=1.498(1.397，1.607)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1，HR=2.857(2.668，3.06))；偏側(cè)(雙側(cè)，HR=1.167(1.053，1.294))；HER2狀態(tài)(陽性，HR=1.507(1.425，1.594)；交界性，HR=1.09(0.977，1.217)；無放射史(NO，HR=1.124(0.968，1.306))。

圖1 男性乳腺癌病人與女性乳腺癌病人的總體生存曲線

表2 Cox比例風(fēng)險回歸模型分析總生存率

表3顯示了通過亞組分析確定的MBC和FBC中OS的摘要。經(jīng)過15個月(范圍0～35個月)的中位隨訪期，在整個隊列中，91.2%的男性和93.7%的女性還活著。按腫瘤亞型對OS進(jìn)行單因素分析，MBC與FBC之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；

表3 根據(jù)MBC和FBC之間的腫瘤亞型的總生存率

TN(2年OS：77.4%，P<0.01)、HoR陽性/HER2陽性(2年OS：85.8%，P<0.01)和HoR陽性/HER2陰性(2年OS：93.8%，P<0.01)的男性生存比女性低。多變量分析的結(jié)果與這些發(fā)現(xiàn)有些不一致，因為它們顯示只有TN亞型的男性存活率降低(HR=2.251(1.058，4.787)，P<0.05)。

3.腫瘤亞型對MBC和FBC中BCSM的影響:使用Kaplan-Meier分析來確定基于性別的組中的BCSM。繪制了四個亞組的個體生存曲線(圖2)。男性和女性病人的存活率相似；此外，分層分析顯示，HoR陽性/HER2陰性組和HoR陰性/HER2陽性組的單核細(xì)胞和全血細(xì)胞存活率相似，而在HoR陽性/HER2陽性組和TNBC組中，單核細(xì)胞的BCSM比單核細(xì)胞增加(P=0.016，P<0.01)。

圖2 男性乳腺癌病人與女性乳腺癌病人的乳腺癌特異性死亡率曲線匹配

根據(jù)Kaplan-Meier結(jié)果進(jìn)行單因素和多因素分析。單因素分析顯示，初診年齡、種族、腫瘤分級、偏側(cè)、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、HER2狀態(tài)和放射史與BCSM顯著相關(guān)(P<0.05)。多因素分析采用Cox回歸模型。以上因素均為獨立預(yù)后因素(表4)，包括初診年齡(50～64歲，HR=1.355(1.099，1.672)；≥65，HR=2.337(1.897，2.879))，種族(黑人，HR=1.346(1.258，1.441))，分級(中分化，HR=1.848，1.594，2.142)，低分化，HR=3.868(3.347，4.471)；未分化，HR=3.763(2.833，4.999)，腫瘤分期(Ⅱ，HR=1.20(0.981.48)，Ⅲ，HR=1.72(1.15，2.61)，Ⅳ，HR=2.19(1.88，2.6))，腫瘤直徑(T2，HR=2.919(2.651，3.214)；T3，HR=3.139(2.797，3.523)；T4，HR=6.984(5.211，8.963)，結(jié)節(jié)期(N1，HR=1.692(1.572，1.822)，N2，HR=1.643(1.48，1.824)；N3，HR=1.553(1.386，1.74)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1，HR=5.967(5.599，6.359))，偏側(cè)(雙側(cè)，HR=1.545(1.3，1.804))，HER2狀態(tài)(陽性，HR=1.713(1.658，1.771))和放射史(No，HR=2.486(2.223，2.805)。

表4 乳腺癌特異性死亡率的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析

通過亞組分析確定的MBC和FBC的BCSM見表5。研究結(jié)束時，男性和女性死于BC的比例進(jìn)行了比較(2.2%對2.5%)。據(jù)腫瘤亞型進(jìn)行的BCSM單因素分析顯示，男性HoR陽性/HER2陽性死亡率高于同亞型女性(5.0%比2.4%，HR=2.144(1.016，4.526)，P=0.016)。正如預(yù)期的那樣，在研究結(jié)束時，男性的BCSM(16.1%)明顯大于女性(6.8%)(HR=3.697(1.536，8.898)，P<0.01)。多因素分析結(jié)果與單因素分析結(jié)果不一致，顯示HoR陽性/HER2陰性亞型男性病人的生存概率高于女性(HR=0.604(0.369，P=0.045))，而TN亞型病人的生存率低于女性(HR=2.251(1.058，4.787)，P=0.013)。

表5 根據(jù)MBC和FBC之間腫瘤亞型的乳腺癌特異性死亡率

討論

MBC是一種罕見的疾病，與FBC相比，目前還沒有前瞻性的隨機(jī)研究可以確定MBC的生物學(xué)特性或臨床和治療方法。MBC罕見，沒有針對男性的常規(guī)篩查指南，這將推遲診斷[3,14]。與之前的研究結(jié)果一致，在這項研究中，男性在確診時往往比女性年齡大[3,15]。合并癥的患病率隨著年齡的增長而增加，這可能是MBC的OS低于FBC的原因。Donegan等[16]報告指出，心臟病或其他癌癥類型等合并癥的治療后死亡率高，是MBC存活率低的主要原因。在我們以人群為基礎(chǔ)的比較中，MBC比FBC有更多的晚期(Ⅱ～Ⅳ期)、更低的級別、更大的體積、更多的淋巴結(jié)和更多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然MBC病人的OS較差，但BCSM沒有差異。單因素分析顯示，在OS和BCSM方面，男性TNBC的生存期普遍比女性TNBC差，而對于HoR陽性/HER2陰性亞型，MBC的BCSM生存期比FBC長。

鑒于MBC很罕見，目前還沒有針對男性的標(biāo)準(zhǔn)治療指南，這可能會導(dǎo)致存活率的差異。幾項研究已經(jīng)證實MBC中HoR陽性的頻率高于FBC，這表明內(nèi)分泌治療在這一人群中可能是有用的。一些研究報告說，內(nèi)分泌治療與提高男性存活率有關(guān)[17-19]，而其他研究表明，雌激素受體(ER)陽性的男性和女性腫瘤對他莫昔芬治療的反應(yīng)并不相同。因此，HoR陽性并不意味著MBC預(yù)后良好[20-21]。鑒于在HoR陽性/HER2陰性亞型中觀察到的BCMS的差異，內(nèi)分泌治療在MBC和FBC中可能同樣有效。MBC是一種激素驅(qū)動的疾病，通常會導(dǎo)致雄激素受體(AR)的表達(dá)。據(jù)報道，在MBC中AR的表達(dá)率為34%～95%[22-24]。與FBC相比，更大比例的ER+MBCs似乎更多地與AR相關(guān)的信號聯(lián)系在一起[25]，這表明ER和AR的協(xié)同表達(dá)可能與MBC生物學(xué)有關(guān)。隨后的報道表明，促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合芳香化酶抑制劑可以改善MBC的生存結(jié)果。

關(guān)于男性的HER2狀態(tài)作為預(yù)后指標(biāo)，有相互矛盾的數(shù)據(jù)報道。有研究表明，與FBC比較，HER2在MBC中的表達(dá)較低或缺乏預(yù)后意義，但也有研究表明，HER2在MBC中過度表達(dá)[26-29]。雖然我們的分析顯示，HER2狀態(tài)是OS的預(yù)后指標(biāo)，但其預(yù)后效果在男性和女性存活率之間沒有差異。因此，盡管生物標(biāo)志物的表達(dá)相似，但MBC可能在其他方面與FBC在生物學(xué)上有所不同。

TNBC是一組復(fù)發(fā)率較高，OS更短的異質(zhì)性腫瘤。正如預(yù)期的那樣，在TN亞型中，性別之間的存活率有顯著差異。從遺傳學(xué)的角度來看，乳腺癌基因攜帶者(BRCA)中出現(xiàn)的腫瘤在許多方面與TNBCs相似。在BRCA2被鑒定后，在同時受FBC和MBC影響的家系中發(fā)現(xiàn)BRCA2突變。BRCA2突變已被發(fā)現(xiàn)顯著增加患MBC的風(fēng)險[30]，并被確認(rèn)為MBC中獨立的、不利的預(yù)后因素[31]。此外，大約20%的MBC病人被發(fā)現(xiàn)有BC家族史[32]。其他與MBC發(fā)病相關(guān)的基因改變涉及PALB2、CYP17、CHEK2和RAD51B[33]。一類新的藥物在BRCA缺陷型BC病人中顯示出良好的活性，例如DNAdamaging細(xì)胞毒劑(例如順鉑)和靶向聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(例如olaparib)[34-35]。MBC和BRCA缺陷性疾病之間的關(guān)聯(lián)表明奧拉帕利、順鉑和其他相關(guān)藥物在這種情況下的潛在治療適用性，盡管這顯然需要進(jìn)一步的臨床驗證。MBC的分子特征為潛在的治療策略提供了洞察力。在一份報告中，免疫組織化學(xué)分析顯示,MBC中同源盒D10(HOXD10)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)水平高于FBC樣本。HOXD10參與細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)重塑[36]。VEGF是腫瘤相關(guān)血管生成的驅(qū)動力；幾種藥物在聯(lián)合細(xì)胞毒性化療治療轉(zhuǎn)移性FBC時，可以拮抗VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高無進(jìn)展生存率[37]。考慮到這些數(shù)據(jù)，探索血管內(nèi)皮生長因子導(dǎo)向治療MBC可能是有必要的。在一系列30例男性乳房發(fā)育癥病人和30例男性乳房發(fā)育癥病人中，男性乳房發(fā)育癥病人的催乳素受體表達(dá)顯著高于女性乳房發(fā)育癥病人[38]。在細(xì)胞模型中，抗催乳素受體的化合物已被證明可以增強阿霉素和紫杉醇的活性；這種方法可能在臨床上用于治療MBC[39]。我們沒有關(guān)于系統(tǒng)性治療的信息，例如手術(shù)和化療，這可能會導(dǎo)致根據(jù)腫瘤亞型觀察到的存活率的一些差異。這項研究中的男性病人比女性病人接受輻射的可能性更小。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)MBC和FBC在OS和BCSM在TN亞型上存在明顯差異。未來的轉(zhuǎn)譯研究需要前瞻性的驗證，應(yīng)該把重點放在MBC的腫瘤生物學(xué)和治療效果上。在臨床試驗中利用腫瘤亞型的性別差異來開發(fā)和評估MBC的個性化治療。