EULAR/ACR-2019、SLICC-2012、ACR-1997三種系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的比較

林超群 王海洪 沙璐瑩 王妍清 黃紅蓮 申婕 宋居艷 申小平

1貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院皮膚科（貴陽(yáng)550000）；2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科（貴陽(yáng)550000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，血清學(xué)含抗核抗體為主的多種自身抗體，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且對(duì)全身多系統(tǒng)均產(chǎn)生損害。臨床上診斷出現(xiàn)誤診及漏診，目前部分地區(qū)尚未廣泛推行最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，即歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（EULAR/ACR）SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［1］，患者的診斷符合率也相對(duì)較低?，F(xiàn)階段關(guān)于最新診斷標(biāo)準(zhǔn)與1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2］和2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際合作臨床組織（SLICC）SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［3］在臨床上運(yùn)用，各自的優(yōu)缺點(diǎn)及哪種分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)更適用于臨床的研究鮮有報(bào)道。本研究回顧性收集既往已診斷的SLE 患者臨床資料，并對(duì)三類(lèi)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，評(píng)估不同分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值，旨在為臨床減少SLE 患者的漏診或誤診提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究選取2014年1月至2019年12月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院診斷并住院治療的所有SLE 及其他結(jié)締組織病患者為研究對(duì)象。納入研究患者需滿(mǎn)足ANA≥1∶80，SLE組符合1997年ACR 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2］或2012年SLICC 分類(lèi) 標(biāo) 準(zhǔn)［3］或2019年EULAR/ACR 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［1］。以其他結(jié)締組織病為對(duì)照［4-6］。SLE 組73 例（女61 例，男12 例），非SLE 組82 例（女68 例，男14 例）。

1.2 方法根據(jù)EULAR/ACR-2019、SLICC-2012

及ACR-1997 SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的臨床指標(biāo)及免疫學(xué)指標(biāo)，收集納入研究SLE 及非SLE 患者的臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較不同分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，不符合χ2檢驗(yàn)條件的采用Fisher 確切概率法。等級(jí)資料效應(yīng)大小比較采用兩獨(dú)立樣本的Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。用MedCalc軟件進(jìn)行ROC 曲線下面積（AUC）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLE 組與非SLE 組的一般資料比較兩組性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.916）；SLE 組患者的年齡及發(fā)病年齡均顯著低于非SLE 組（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 SLE 組與非SLE 組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Tab.1 Demographic characteristics of SLE group and non SLE group±s

表1 SLE 組與非SLE 組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Tab.1 Demographic characteristics of SLE group and non SLE group±s

注：△患者納入研究時(shí)的年齡；#患者首次發(fā)病年齡

分組 （S nL=E 7組3） （非nS=L E 82 組） χ2/t 值P 值男（例）1214女（例）年齡△發(fā)病年齡#61 32.42±13.75 28.48±13.25 68 51.63±19.42 48.68±19.35 0.011-7.028-7.494 0.916＜0.001＜0.001

2.2 ACR-1997、SLICC-2012、EULAR/ACR-2019分類(lèi)情況SLE 組中使用ACR-1997、SLICC-2012、EULAR/ACR-2019 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，SLE 的漏診人數(shù)分別為19、1、3 例，漏診率分別為26.03%、1.37%、4.11%；非SLE 組中，使用ACR-1997、SLICC-2012、EULAR/ACR-2019 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，誤診為SLE 的人數(shù)分別為1、13、6例，誤診率分別為1.22%、15.85%、7.32%，這三種分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)均存在漏診及誤診情況（圖1）。

圖1 SLE 組及非SLE 組在不同分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的診斷情況Fig.1 Diagnosis of SLE group and non SLE group in different classification criterias

2.3 ACR-1997、SLICC-2012、EULAR/ACR-2019中每項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性率SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中常見(jiàn)臨床指標(biāo)的流行情況為急性/亞急性皮膚狼瘡（83.56%）、白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞減少（至少1 次）（63.01%）、光敏感（60.30%）、非瘢痕性脫發(fā)（53.42%）、白細(xì)胞減少（49.32%）、血小板減少（35.62%）。免疫學(xué)指標(biāo)的流行情況為低C3（93.15%）、低C4（86.30%）、低C3同時(shí)低C4（82.20%）、抗dsDNA抗體陽(yáng)性（54.79%）、抗Sm抗體（50.68%）。見(jiàn)表2。

表2 ACR-1997、SLICC-2012、EULAR/ACR-19 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性率及其在兩組間的比較Tab.2 The positive rates of the indicators in the ACR-1997，SLICC-2012，EULAR/ACR-19 classification criteria and their comparison between the two groups 例

2.4 三類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)靈敏度、特異度、漏診率及誤診率的比較EULAR/ACR-2019 及SLICC-12 的靈敏度均顯著高于ACR-1997（P＜0.001），但EULAR/ACR-19 與SLICC-2012 的靈敏度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.227）；ACR-1997 的特異度均高于EULAR/ACR-2019、SLICC-2012 的特異度（P＜0.05），但EULAR/ACR-2019 的特異度和SLICC-2012 的特異度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.088）。此外，ACR-1997、SLICC-2012、EULAR/ACR-2019 之間漏診率、誤診率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中ACR-1997 漏診率最高，但誤診率最低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度、特異度、預(yù)測(cè)值、似然比、誤診率、漏診率比較Tab.3 Sensitivity，specificity，predictive value，likelihood ratio，false positive rate，false negative rate，for Three sets of classification criterias

2.5 三類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)ROC 曲線下面積（AUC）的比較EULAR/ACR-2019 與ACR-1997 相比較，AUC 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z1=2.849，P1=0.0044）；但EULAR/ACR-2019 與SLICC-2012 相比較，AUC 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z2= 1.587，P2= 0.1125），且SLICC-2012 與ACR-1997 相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z3= 1.561，P3=0.1185）。

表4 三類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)間ROC 曲線下面積的比較Tab.4 The comparison of area under ROC curve between Three sets of classification criterias

3 討論

SLE 可累及多器官、多系統(tǒng)，早期表現(xiàn)多種多樣，臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及免疫學(xué)表現(xiàn)異質(zhì)性差異較大，如大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡［7］。目前為止，SLE的診斷仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，診斷該疾病標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展及演變促進(jìn)了相關(guān)臨床領(lǐng)域的研究。目前臨床采用EULAR/ACR-2019、SLICC-2012 及ACR-1997SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，但在臨床實(shí)踐中哪類(lèi)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)最佳，尚未達(dá)成共識(shí)。本研究是對(duì)EULAR/ACR-2019、SLICC-2012 及ACR-1997 SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。評(píng)估SLE 不同分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值，為臨床SLE 的早期診斷和治療提供參考。

既往，系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際協(xié)會(huì)在制定SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)并與ACR-1997 相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLICC-12 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)有更高的敏感性，但特異性較低［3］。有研究［8］發(fā)現(xiàn)SLICC-12 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)能實(shí)現(xiàn)SLE 的早期分類(lèi)。AMEZCUAGUERRA 等［9］研究表明SLICC-2012 與ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的敏感性及特異性均相似。但HARTMAN 等［10］及OKU 等［11］的臨床回歸資料顯示SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)具有較高的靈敏度，特異度與ACR-1997 相似。MOSCA 等［12］研究結(jié)果與系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際協(xié)會(huì)一致。本研究結(jié)果顯示SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度明顯高于ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，但特異度較低?？傮w而言，根據(jù)ACR-1997 和SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的不同研究顯示，與ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)相比，SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度高，特異度相似或較低。

EULAR/ACR 委員會(huì)在大型國(guó)際隊(duì)列研究中對(duì)新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度與SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度相似，與ACR-1997分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的特異度相似［13］。即EULAR/ACR 新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)具有2012年SLICC 標(biāo)準(zhǔn)相似的靈敏度，同時(shí)保持了1997年ACR標(biāo)準(zhǔn)的特異度。RODRIGUES等［14］比較了EULAR/ACR 新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和ACR-1997，SLICC-2012分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）隊(duì)列中的診斷價(jià)值，研究表明，EULAR/ACR 新標(biāo)準(zhǔn)在cSLE 中的分類(lèi)診斷欠佳，特異性低，其診斷性能不如SLICC-2012 標(biāo)準(zhǔn)。在評(píng)估成人SLE 在EULAR/ACR 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)EULAR/ACR 標(biāo)準(zhǔn)與SLICC-2012 標(biāo)準(zhǔn)的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性方面無(wú)明顯差異［15］。

一項(xiàng)大型的臨床研究顯示，滿(mǎn)足1997年ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中3 項(xiàng)的不完全紅斑狼瘡患者，其中約1/3 不完全紅斑狼瘡患者使用2012年SLICC 標(biāo)準(zhǔn)可分類(lèi)為SLE［16］。與ACR-97標(biāo)準(zhǔn)相比，使用SLICC-2012 標(biāo)準(zhǔn)后分類(lèi)為SLE 的患者增加［17］。本研究結(jié)果表明EULAR/ACR-2019 和SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度明顯高于ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，特異度低于ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。EULAR/ACR-2019 與SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度相似，特異度相似。EULAR/ACR-2019 和SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的敏感性增加源于重新定義后的白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞減少及新增加的低補(bǔ)體血癥，特異性降低源于部分非SLE 組的其他結(jié)締組織病患者被錯(cuò)誤分類(lèi)為SLE。ROC 曲線下面積表明2019年EULAR/ACR 新SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值優(yōu)于1997年ACR 的SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，但與2012年SLICC 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)相比，2019年EULAR/ACR 新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。與ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)相比，SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。目前，制定同時(shí)具備更高靈敏度及特異度的SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。

SLE 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)不具有100%的靈敏度及特異度，尤其ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度較低。在臨床實(shí)踐中，不能將SLE 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)完全當(dāng)作診斷指南。與ACR-1997 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)相比，EULAR/ACR-2019 和SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度高，能使更多早期SLE 患者符合分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，降低了漏診率。因此，將EULAR/ACR-2019 和SLICC-2012 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與臨床診斷相結(jié)合可能更有助于SLE 的早期診斷，并指導(dǎo)治療。