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    兒童松果體母細(xì)胞瘤的臨床特征及預(yù)后相關(guān)因素分析

    2022-02-11 08:33:52孫艷玲王淑梅杜淑旭龔小軍任思其高文超萬露露武躍芳邱曉光李春德田永吉武萬水孫黎明
    中國循證兒科雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:松果體母細(xì)胞中位

    李 苗 孫艷玲 王淑梅 杜淑旭 龔小軍 任思其 高文超 萬露露 武躍芳 邱曉光 李春德 田永吉 劉 巍 武萬水 孫黎明

    中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 腫瘤是兒童期最常見的實(shí)體腫瘤,其中松果體區(qū)實(shí)質(zhì)腫瘤相對罕見,占兒童CNS腫瘤的1%以下[1,2]。松果體母細(xì)胞瘤(PB) 是發(fā)生于松果體實(shí)質(zhì)的惡性腫瘤,好發(fā)于兒童,預(yù)后差[3-5]。目前國內(nèi)關(guān)于兒童PB的病例報告不多。本文回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院(我院)兒科近年收治的原發(fā)性兒童PB的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后情況,為PB的臨床診療提供參考。

    1 方法

    1.1 倫理和知情同意 PB患兒的治療方案經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)(2015倫審其他12號),患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署針對檢查和治療的知情同意書。

    1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①2017 年 1月至2021年 12月在我院住院、經(jīng)手術(shù)病理確診(至少經(jīng)過2家兒童神經(jīng)外科專科醫(yī)院的病理專家會診)為PB的患兒,②起病年齡≤18歲。

    1.3 腫瘤分級及分期 按照2016及2021年WHO的CNS腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確定患兒的病理類型及分級[6,7]。腫瘤分期:M0為無轉(zhuǎn)移;M1~4期統(tǒng)稱為M+期[8]。

    1.4 治療 PB尚缺乏統(tǒng)一的治療方案,我院按照高級別腦腫瘤采用手術(shù)聯(lián)合化療或放療。治療方案主要參照歐洲及美國腦腫瘤中心治療方案[9-12],并根據(jù)患兒情況進(jìn)行個體化調(diào)整。患兒在術(shù)前行頭顱及脊髓MR檢查(平掃及增強(qiáng)),并行腫瘤標(biāo)志物檢測。

    放療均為全腦全脊髓放療(CSI), 劑量范圍30~36 Gy,局部瘤床加量至55~60 Gy。

    放療前化療方案:年齡<3歲采用與髓母細(xì)胞瘤相仿的化療方案[9-12]:環(huán)磷酰胺/長春新堿(CTX/VCR)、甲氨蝶呤(HDMTX)、卡鉑/依托泊苷(CARBO/VP16)等交替化療,至滿3歲再行放療。年齡>3歲先行CARBO/VP16化療1~2個療程后,再行放療。

    放療后化療方案:順鉑(CDDP)/VCR/洛莫司汀(CCNU)或替莫唑胺(TMZ)、CTX/VCR、CARBO/VP16持續(xù)靜點(diǎn)72 h或96 h等交替化療;治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展者,根據(jù)患兒情況換用異環(huán)磷酰胺(IFO)/奈達(dá)鉑(NDP)/VP16、貝伐珠單抗聯(lián)合化療等方案。

    1.5 隨訪及療效評估 通過門診或電話隨訪,本研究隨訪截止日期為 2022年 8月31日,術(shù)后2年內(nèi)每3個月、術(shù)后2~5年每6個月行影像學(xué)檢查(頭顱及全脊髓平掃加增強(qiáng)MR掃描)和腫瘤標(biāo)志物檢測。

    1.6 資料截取 患兒的性別、起病年齡、臨床表現(xiàn)、診斷年齡、影像學(xué)表現(xiàn)(調(diào)取原始MR圖像,由本研究課題組重新閱片)、手術(shù)病理檢查結(jié)果、治療和隨訪情況。

    1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用卡方分析,計量資料采用xˉ±s或M(P25,P75)表示。生存資料采用 Kaplan-Meier及Cox回歸分析??傮w生存期 (OS)定義為從明確診斷到死亡的時間。無進(jìn)展生存期(PFS)定義為從明確診斷至首次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展的時間。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況 研究期間在我院住院的PB患兒 共17例,1例失訪,16例進(jìn)入本文分析,男15例(93.8%),女1例。中位診斷年齡67.6(20.7,129.4)個月。

    2.2 臨床特征 起病時臨床表現(xiàn)以顱高壓癥狀為主,包括頭痛11例,嘔吐10例,眼球運(yùn)動障礙及視力下降(斜視3例、復(fù)視及視力下降各1例),抽搐3例,嗜睡及意識改變3例,頭暈惡心2例,走路不穩(wěn)和發(fā)熱各1例,無患兒合并明顯內(nèi)分泌功能障礙。

    MR表現(xiàn):顱內(nèi)原發(fā)腫瘤表現(xiàn)為松果體區(qū)及三腦室后占位,部分可向鄰近組織蔓延,1例腫瘤擴(kuò)散至第四腦室;13例術(shù)前伴有幕上腦積水;原發(fā)腫瘤的信號特點(diǎn):類圓形或分葉狀,邊界不清,呈浸潤性生長,信號/密度混雜,增強(qiáng)MR多提示腫瘤不均勻強(qiáng)化,可伴鈣化及出血等。 5例起病時即為M+期,其中脊髓播散3例、腦干及脊髓播散1例、骶尾部椎管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移1例。

    2例行全外顯子基因檢測,其中1例家族成員中有腫瘤病史(外祖父有“垂體瘤”病史),該患兒存在胚系Dicer1移碼突變(c.4407_4410del,p.S1470Lfs), 變異頻率46.0%,同時檢測出多種體細(xì)胞基因(AHNAK2、AXIN2、KRT9、PARP4、RAB11FIP1、SPNS3、UBE2NL)錯義突變,但未發(fā)現(xiàn)與表型有明顯關(guān)聯(lián),未見基因重排及基因拷貝數(shù)變異;1例PB患兒發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞BRCA1移碼突變(c.1961del, p.K654Sfs*47)和PRKDC移碼突變(c.496del, p.I166Yfs*6), 變異頻率分別為1.6%和7.1%。

    2.3 治療 16例均接受腫瘤切除手術(shù),其中全切12例(75%),近全切4例。手術(shù)入路采用經(jīng)胼胝體-穹窿間入路15例, Poppen入路1例,無明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥。腫瘤組織免疫組化分析:Ki-67指數(shù)<30% 3例,~60% 5例,~80% 8例。

    術(shù)后均予放療聯(lián)合化療,先化療后放療9例(起病年齡<3歲3例),先放療后化療7例(起病年齡<3歲1例)。

    2.4 隨訪 16例患兒隨訪10.7~102.2個月,中位隨訪時間47.6(36.8,56.9)個月。圖1顯示,OS 10.8~102.2個月,平均OS(90.7±7.6)個月,1、3、5年OS率分別為 (93.8±6.1)%、(85.9±9.3)%和(85.9±9.3)%。中位PFS 29.5(17.6,50.0)個月,1、3、5年P(guān)FS率分別為(87.5±8.3)%、(41.5±13.8)%和(33.2± 13.3)%。

    圖1 松果體母細(xì)胞瘤患兒Kaplan-Meier生存曲線

    至隨訪結(jié)束,復(fù)發(fā)或進(jìn)展9例,男8例,女1例,診斷年齡≥3歲8例,M0和M+分別為6和3例,腫瘤全切和近全切分別為6和3例,腫瘤Ki-67<30%、~60%和>60%分別為1、4和4例,術(shù)后先化療后放療5例,術(shù)后先放療后化療4例。死亡2例,診斷年齡均≥2歲,男和女、 M0和M+、腫瘤全切和近全切、腫瘤Ki-67指數(shù)~60%和>60%均各1例,均為術(shù)后先化療后放療。

    2.5 預(yù)后影響因素分析 表1顯示,納入性別、診斷年齡、病初有無轉(zhuǎn)移、腫瘤切除程度、腫瘤Ki-67指數(shù)、術(shù)后放化療自變量對PB患兒預(yù)后行Kaplan-Meier單因素分析,男童5年OS率高于女童,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02);腫瘤Ki-67指數(shù)~60%的PB患兒5年P(guān)FS率低于Ki-67指數(shù)<30%患兒,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。

    表1 松果體母細(xì)胞瘤患兒5年總體生存(OS)率及5年無進(jìn)展生存(PFS)率預(yù)后因素的Log-rank 檢驗(yàn)

    將表1中<0.2的變量行COX回歸分析,腫瘤Ki-67指數(shù)~60%的患兒PFS縮短風(fēng)險為<30%的患兒的3.211倍(HR= 3.211, 95% CI:1.027~10.037,P=0.045),其他變量與5年OS和PFS的關(guān)聯(lián)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    3 討論

    PB是臨床罕見的松果體區(qū)實(shí)質(zhì)腫瘤。美國腦腫瘤登記中心(CBTRUS)對全美2000至2017年1 133例成人和兒童PB患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn),其發(fā)病在總體上無明顯性別差異,0~4歲年齡段發(fā)病率最高,預(yù)后也最差,因該年齡段兒童多不適合進(jìn)行放療所致;隨年齡增長發(fā)病率逐漸下降;年輕人中黑人發(fā)病率高于白人[3]。也有報道指出,PB不同分子亞型中存在性別差異,PB-MYC 型男女比例為2.6∶1,PB-RB1型男女比例為1∶3.5[13]。本文16例PB患兒中,僅1例女孩,與文獻(xiàn)[3-4]報道的性別比例不一致;診斷年齡<3歲4例,≥3歲12例,中位年齡5.6歲,無嬰兒期起病者。

    PB患兒的臨床表現(xiàn)與腫瘤類型、大小、部位、進(jìn)展速度等有關(guān)。本文16例患兒的腫瘤病灶均位于松果體區(qū),13例存在幕上腦積水,故臨床表現(xiàn)以頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀為主,部分患兒出現(xiàn)抽搐、意識障礙、三腦室

    下疝等表現(xiàn),需緊急降顱壓緩解腦積水;8例在術(shù)前行腦室腹腔分流術(shù),4例術(shù)前行三腦室底造瘺+活檢術(shù),腦積水緩解后擇期行腫瘤切除手術(shù)。松果體區(qū)腫瘤需與生殖細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤等進(jìn)行鑒別,影像學(xué)檢查聯(lián)合AFP、β-HCG等腫瘤標(biāo)志物有助鑒別[4,14,15],腫瘤切除術(shù)后病理診斷為確診PB的金標(biāo)準(zhǔn)。

    手術(shù)切除腫瘤仍為首要治療方式[3-5,14,15]。因腫瘤位于松果體區(qū),位置深,手術(shù)難度大。近年來,隨著顯微外科技術(shù)不斷進(jìn)步,兒童PB手術(shù)成功率得到很大提高。手術(shù)入路有多種選擇[4,15],本文16例患兒手術(shù)入路采用經(jīng)胼胝體-穹窿間入路15例,Poppen入路1例,無明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥。腫瘤切除程度通常是影響患兒預(yù)后的重要因素,但本文12例腫瘤全切患兒和4例腫瘤近全切除患兒,生存率無明顯差別,可能是因?yàn)?例腫瘤近全切患兒的腫瘤殘留較小,故對生存影響不明顯。因PB為高級別腫瘤(WHO 4級)[6,7],惡性度高,容易沿蛛網(wǎng)膜下腔播散轉(zhuǎn)移,目前普遍觀點(diǎn)仍為安全前提下盡量手術(shù)切除腫瘤,對延長生存期具有重要意義[3,5]。

    因?qū)ι窠?jīng)認(rèn)知和內(nèi)分泌功能的長期影響,多數(shù)研究推薦3歲以下CNS腫瘤患兒盡量避免放療[8,10,14],可考慮采用化療或靶向治療等,在18月齡至3歲后再行放療。有研究指出,PB患者行局部放療較CSI者預(yù)后差[12]。本文16例患兒均行CSI放療。4例診斷年齡<3歲的PB 患兒中,3例先行化療,采用與髓母細(xì)胞瘤相仿的化療方案[9-12]交替化療,化療完成時2例年齡達(dá)3歲1個月,1例達(dá)2歲4個月,后均進(jìn)行序貫CSI放療。年齡>3歲的12例患兒中,6例先行化療,原因與患兒腦脊液播散、放療不配合等有關(guān),CARBO/VP16化療1~2個療程后再行放療。治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者,根據(jù)患兒情況換用IFO/NDP/VP16、貝伐珠單抗聯(lián)合化療等方案,也可采用大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植等,必要時多學(xué)科會診,考慮二次手術(shù)或二次放療可能。本文中1例患兒復(fù)發(fā)后行二次手術(shù)治療,2例患兒間隔3年以上行二次放療,無患兒進(jìn)行大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植。本文分析顯示,放療和化療的先后順序不同,并未對PB患兒的OS/PFS產(chǎn)生顯著性影響,故術(shù)后可根據(jù)患兒個體特點(diǎn)選擇合適的治療方案。

    兒童PB惡性度高,預(yù)后差[16]。2012年國內(nèi)一項回顧性研究中,35例松果體實(shí)質(zhì)腫瘤患者(含12例PB)的中位生存期為47.6個月[4]。美國St. Jude兒童醫(yī)院2017年報道1997至2015年住院的41例兒童及年輕成人PB患者(男21例,女20例),中位年齡5.5(0.4,28.1)歲,19例復(fù)發(fā),中位PFS時間11.3個月,其中18例死亡;低年齡段(<3歲)及診斷時存在M+為治療失敗的主要危險因素;在5歲以上M0患兒中,全切/次全切較部分切除或活檢者生存期更長(50.0 個月vs25.2個月)[5]。本文4例術(shù)前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患兒與無轉(zhuǎn)移者比較,OS及PFS無明顯差異,但PFS時間較短(48.6個月vs75.2個月)。年齡<3歲及診斷時存在播散轉(zhuǎn)移、腫瘤非全切在本研究中對OS/PFS生存率的影響差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;男童15例,14例存活,預(yù)后相對優(yōu)于女童,與美國研究[3]存在差異,與國內(nèi)2018年北京天壇醫(yī)院田永吉等[17]報道相符,不除外存在種族及地域差異可能。鑒于樣本量及回顧性研究的局限性,尚需進(jìn)一步積累病例進(jìn)行驗(yàn)證。16例PB患兒的平均OS為90.7(10.8~102.2)個月,中位PFS為29.5(95%CI:17.6~50.0)個月,5年OS/PFS分別為85.9%±9.3%及33.2%± 13.3%,優(yōu)于以上研究數(shù)據(jù)[4-5,17],提示經(jīng)過多學(xué)科綜合治療手段及個體化治療,可延長患兒的生存期。

    Ki-67 常見于細(xì)胞增殖期的細(xì)胞核中,其功能與有絲分裂及細(xì)胞增殖密切相關(guān),對多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及患者的預(yù)后具有重要參考意義[18],被廣泛應(yīng)用于腫瘤分子病理的診斷。本研究顯示,Ki-67指數(shù)>30%為影響PB患兒PFS的不良預(yù)后因素。本研究中2例患兒行基因檢測,1例提示胚系DICER1基因突變(DICER1綜合征)。DICER1綜合征,又稱胸膜肺母細(xì)胞瘤家族性腫瘤易感性綜合征,是一種由于DICER1基因突變引起的罕見的常染色體顯性家族易感性遺傳疾病,與多種兒童惡性實(shí)體腫瘤密切相關(guān),易患PB、中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉瘤等CNS惡性腫瘤,建議家族進(jìn)行癌癥基因篩查[19-21]。該患兒多種體細(xì)胞基因錯義突變的意義尚待進(jìn)一步探索。1例PB患兒基因檢測提示體細(xì)胞BRCA1突變。有研究指出,BRCA1/2與CNS膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和低級別膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后有關(guān)[22], 在PB中報道較少,本文患兒BRCA1突變頻率較低,意義有待明確。

    綜上所述,兒童PB臨床罕見,惡性度高,預(yù)后差。在安全前提下盡量手術(shù)切除腫瘤,結(jié)合規(guī)范的個體化放療及化療等綜合治療,可延長患兒總體生存期,但仍易復(fù)發(fā)/進(jìn)展。Ki-67指數(shù)30%~60%的PB患兒較<30%者PFS顯著縮短。

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